不得不说，致幻剂在抗抑郁方面有点东西的。
就我们常见的致幻剂，麦角酰二乙胺（LSD）和裸盖菇素（PSI），抗抑郁效果可以与目前使用的抗抑郁药比肩[1]。
但是，致幻剂毕竟是致幻剂，它不止抗抑郁，还通过激活血清素2A受体（5-HT2A）产生急性致幻作用，只能在专门的医疗监督下使用，并且具有双向情感障碍或精神分裂症家族史的患者并不在符合条件患者之列。
所以，能不能把致幻剂的抗抑郁作用和致幻作用分开啊？！
如果能够搞清楚二者的作用机制、并且通路不重合的话，或许就可以得到保留致幻剂抗抑郁作用、但是没有致幻作用的化合物或治疗组合。
在今天发表的《自然·神经科学》上[2]，来自赫尔辛基大学的Eero Castrén及其研究团队发现，致幻剂和传统抗抑郁药物的作用途径有些相似。虽然结合位点略有不同，但是LSD、PSI和传统抗抑郁药都可以与脑源性神经营养因子（BDNF）受体（TrkB）结合，并且LSD对TrkB的亲和力是常用抗抑郁药的1000倍！
通过与TrkB结合、促进内源性BDNF信号传导，LSD和PSI可以对神经可塑性和抗抑郁行为产生影响，并且这些效应并不依赖于致幻效应相关的5-HT2A激活。
真的能分开的！
基本上所有的抗抑郁药物，包括致幻剂，都会促进神经可塑性，这也是产生抗抑郁效果的关键组成部分。BDNF及其受体TrkB是产生神经可塑性的主要介质。研究表明，氟西汀、丙咪嗪等常规抗抑郁药物、氯胺酮等速效抗抑郁药物可以直接与TrkB结合，变构增强BDNF信号[3]。同时，BDNF和TrkB也有可能作为5-HT2A的下游效应因子参与致幻剂的相关作用[4]。
LSD与PSI与TrkB结合
研究人员使用放射性3H标记麦角酰二乙胺（3H-LSD），发现3H-LSD可以直接结合人、大鼠和小鼠的TrkB，并且具有超乎想象的结合亲和力，是氟西汀、氯胺酮等抗抑郁药物的1000倍。PSI同样以高于常用抗抑郁药物的亲和力与TrkB结合。
研究人员将TrkB的跨膜结构域二聚体嵌入含有丰富胆固醇的膜中，模拟生物膜环境，使致幻剂与TrkB进行结合，观察它们的结合位点和相互作用。观察发现，LSD和PSI与TrkB的结合位点更靠近膜表面，而氟西汀与TrkB的结合位点更深。
LSD与TrkB的结合使二聚体构象更容易受到BDNF的激活。并且在5-HT2A mRNA缺失的情况下，LSD和PSI依然可以诱导TrkB二聚化。
LSD与PSI促进TrkB二聚化
之前的研究发现，致幻剂能够增加神经元培养过程中的神经突生长和树突棘形成。研究人员在野生型小鼠神经元培养过程中加入LSD或PSI，成功使树突棘密度增加；如果加入TrkB拮抗剂，则效应消失，表明致幻剂对神经可塑性的促进作用是由TrkB介导的。
给小鼠单次给药致幻剂4周，研究人员发现，小鼠的海马齿状颗粒细胞数量翻倍，但是TrkB突变小鼠的海马齿状颗粒细胞数量没有明显变化。类似的，常规抗抑郁药物也可增强海马齿状颗粒细胞的神经发生和神经元寿命。研究人员还发现，LSD与抗抑郁药物都可以促进小鼠的视觉可塑性。
TrkB介导LSD的神经可塑性和抗抑郁样效应
此外，研究人员还利用TrkB突变的小鼠模型测试了致幻剂的致幻作用。头部抽搐反应是由5-HT2A介导的致幻反应。使用药物阻断5-HT2A受体活性，可以抑制接受LSD治疗的TrkB突变小鼠的头部抽搐反应，但是并不能阻止LSD对野生型小鼠的抗抑郁作用。当然，如果使用LSD治疗TrkB突变小鼠，也是不能够产生抗抑郁作用的。
总的来说，研究发现致幻剂LSD和PSI可以通过与TrkB的高亲和力结合来促进神经可塑性以及与可塑性相关的行为效应。需要注意的是，致幻剂并不是直接的TrkB激动剂，而是通过增强细胞内部已经存在的信号来影响TrkB的活性。这种变构作用与其他抗抑郁药物类似。
研究为设计高亲和力且没有致幻活性的TrkB配体开辟了道路。
参考文献：
[1] Carhart-Harris R, Giribaldi B, Watts R, et al. Trial of psilocybin versus escitalopram for depression[J]. New England Journal of Medicine, 2021, 384(15): 1402-1411.
[2] https://www.nature.com/articles/s41593-023-01316-5
[3] Casarotto P C, Girych M, Fred S M, et al. Antidepressant drugs act by directly binding to TRKB neurotrophin receptors[J]. Cell, 2021, 184(5): 1299-1313. e19.
[4] Ly C, Greb A C, Cameron L P, et al. Psychedelics promote structural and functional neural plasticity[J]. Cell reports, 2018, 23(11): 3170-3182.
来自： 奇点神思
更多阅读：
