在癌症中，存在明显的性别差异，很多时候，男性的预后更差、比女性更容易受到负面影响。
这是为什么呢？
虽然有观点认为，这可能主要由于男性相比女性，更可能过着烟酒鱼肉不离手的不健康生活，而雄性激素也与癌症发病率升高有关（与雌激素的作用截然相反），但今日《自然》杂志发表的两篇论文给了我们另一个答案——Y染色体，自己就靠不住。
其中一篇论文发现，膀胱癌中常见的Y染色体丢失（LOY）现象与不良预后有关，LOY会促进T细胞衰竭、导致抑制性微环境并带来更强的肿瘤侵袭性。
论文题图
我们对Y染色体功能的认识，主要集中在男性性别决定和精子形成等领域，而近年来的一些研究发现，Y染色体其实还具有其他生理功能。
有研究发现，在老年男性中，LOY与许多不利的健康后果有关，例如造血细胞的LOY与心脏纤维化、多种癌症风险升高有关，其中就包括膀胱癌。
在膀胱癌中，其实10-40%的肿瘤都存在LOY现象。不过细想这也不算太奇怪，膀胱癌常见的致病因素有吸烟和化学品暴露，这些都会导致DNA损伤和LOY。
值得深究的是，LOY还与更差的预后有关。
研究者们根据正常膀胱尿路上皮中表达的18个Y染色体编码基因创建了一个表达特征评分，将来自TCGA的300名局晚肌肉浸润性膀胱癌（MIBC）患者的数据评分分组，发现低Y染色体表达组的患者，总生存期明显比高表达组要短，Y染色体上的4个基因（KDM5D、UTY、TBL1Y、ZFY）低表达也与预后不良有关。
低表达组生存更短
其实不仅膀胱癌，研究者在分析中发现，Y染色体表达的极端下调与多达12种癌症类型风险升高有关。
为了搞清楚Y染色体跑路到底造成了什么影响，研究者掏出了小鼠，MB49膀胱癌细胞系会自然丢失Y染色体，成为了合适的研究对象。
有意思的是，在体外培养中，Y染色体存在与否其实并不影响癌细胞的生长，两组增殖水平非常一致，但是当研究者把癌细胞注射进小鼠皮下时，差别就出现了，Y–癌细胞在小鼠体内生长的速度居然达到了Y+癌细胞的两倍！
另外，在缺乏T/B/NK细胞的Rag2-/-Il2rg-/-小鼠中，Y染色体是否缺失也不影响癌细胞生长。通过CRISPR系统敲除Y染色体重复上述实验也得到了类似的结果。
看来关键不在癌细胞，在免疫系统上。
LOY细胞在正常小鼠体内生长速度翻倍
为了搞清楚免疫到底出了什么问题，研究者对小鼠肿瘤进行了转录组测序，发现Y–肿瘤中，总CD8+T细胞和免疫抑制性巨噬细胞占比增加，同时PD-L1表达也增加了。
对TCGA数据库中尿路上皮性膀胱癌测序结果的分析也支持这一结论，Y染色体低表达组中，CD8+T细胞的免疫检查点分子PD-L1、LAG3、TIM3表达都有所增加，T细胞耗竭标志物也增加。
很显然，LOY促进了肿瘤微环境中的T细胞耗竭。
Y低表达组免疫检查点分子表达增加
不过，免疫检查点我们研究得还不熟吗？对症下药立刻就能走起。
果不其然，Y–肿瘤对抗PD-1治疗的敏感性更好。
研究者也分析了抗PD-L1药物阿特利珠单抗的临床研究IMvigor210的数据，其中Y染色体低表达的膀胱癌患者在治疗后预后更好。
Y染色体低表达的膀胱癌患者在治疗后预后更好
此外值得一提的是，研究者分析了Y染色体中具体起到关键作用的基因，认为KDM5D和UTY的功能缺失导致了后续的抗肿瘤免疫抑制。针对这两个基因进行的分组分析也证实了这一观点。
然而KDM5D全程在线同样存在问题。同期刊发的另一篇论文发现，KDM5D是KRAS介导的STAT4激活驱动上调的基因，它会抑制上皮细胞紧密连接调节因子和主要组织相容性复合体1类复合物，并由此破坏结直肠癌细胞连接的完整性、使癌细胞更容易逃避免疫系统的监视。
也就是说，在膀胱癌中，Y染色体表现出了保护作用，但是在结直肠癌中，Y染色体基因却是有害的。《自然》配发的评论中提到，这种截然相反的效应，提示了背景对讨论癌生物学的重要性，这很可能不仅受器官类型的影响，甚至可能会因为肿瘤在器官中的位置或者其他突变的存在而有所不同。
真是又复杂又有趣呀！
来自： 奇点网
更多阅读：
