然而，实际上，对于癌细胞如何感知到葡萄糖水平降低，然后死亡，目前仍知之甚少。

今天，由厦门大学生命科学学院林圣彩领衔的研究团队，在著名期刊《细胞研究》发表了一项重要研究成果，首次揭示了细胞感知葡萄糖变化，进而影响细胞命运的分子机制[1]。

他们的研究发现，低水平的葡萄糖会导致糖酵解产生的3-磷酸甘油酸（3-PGA）减少，进而促进三磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）与p53蛋白等分子结合，导致p53蛋白的第46位氨基酸被磷酸化，使p53获得促进细胞凋亡的功能，最终导致癌细胞的凋亡。

简单来说，PHGDH通过识别3-PGA水平的变化，感知到了葡萄糖水平的变化，进而将信号传递给p53蛋白，决定癌细胞的生死。他们还认为，这个研究发现的新机制，可能在癌症发生的早期等时间段，发挥清除癌细胞的功能。

这一新发现的机制可能也是热量限制能防癌的原因。所以啊，保持饥饿感也是一件好事儿。

论文首页截图

有大量的基础研究发现热量限制可以抑制肿瘤的生长。

还有一些研究将葡萄糖水平的变化，与肿瘤细胞中p53蛋白的水平和活性联系了起来。例如，葡萄糖限制会导致p53的水平升高和激活[2,3]。

从p53激活的角度来说，第15和20位丝氨酸被磷酸化之后，会维持p53的稳定性，进而导致细胞周期停滞，肿瘤生长停止[4]。这也是热量限制抑制肿瘤生长的原因之一。

不过，p53还有一个更强劲的抗癌功能，那就是诱导细胞凋亡。激活这一功能，需要磷酸化p53的第46位丝氨酸。然而，目前还不清楚葡萄糖及其糖酵解代谢产物，是否可以激活p53的这一功能。

林圣彩团队首先证实，5mM以下浓度的葡萄糖确实会导致p53第46位丝氨酸的磷酸化特异性增加。

既然如此，那究竟是葡萄糖自身，还是其代谢产物影响了p53第46位丝氨酸的磷酸化呢？

他们围绕糖酵解通路展开了地毯式排查，最后确定不是葡萄糖，而是其代谢产物3-磷酸甘油酸（3-PGA）在调节p53第46位丝氨酸的磷酸化。

糖酵解路径

接下来的问题是：究竟是谁通过3-PGA感知到了血糖的变化，最终调节了p53第46位丝氨酸的磷酸化。

三磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）从免疫共沉淀实验中脱颖而出。后续实验证实，PHGDH不仅能与3-PGA结合，而且还能与p53蛋白发生直接的相互作用。

更重要的是，低葡萄糖水平会增强PHGDH与p53的相互作用，而加入3-PGA后，PHGDH与p53的相互作用就会被抑制。

不过，需要注意的是，PHGDH作为一种酶，具有催化活性，是催化3-PGA合成丝氨酸的关键酶。因此，要搞清楚究竟是PHGDH的结合能力，还是它的催化能力在影响p53的磷酸化。

于是，林圣彩团队构建了PHGDH的多种突变体，有的只具有结合能力而失去催化能力，有的则完全失去结合能力。实验结果显示，作为3-PGA的直接感受器，PHGDH将低葡萄糖信号传递给p53只需要其结合能力，而与催化活性无关。

这一发现与之前的认知相反。之前有研究认为，PHGDH通过其催化作用，促进丝氨酸的合成，进而促进肿瘤的生长[5,6]。而这个研究发现，PHGDH的结合功能可以通过p53调节肿瘤的生长。

随着认知被刷新而来的，是PHGDH与3-PGA的结合究竟如何影响了p53第46位丝氨酸的磷酸化。

就在此时，林圣彩团队的注意力落在了20年前的一个研究上。

2004年，他们发现，紫外线诱导的DNA损伤，会导致乙酰转移酶TIP60和激酶HIPK2结合到支架蛋白AXIN上，它们仨再与p53结合，形成一个复合物（AXIN-TIP60-HIPK2-p53），由HIPK2完成对p53第46位丝氨酸的磷酸化[7]。

那么，由PHGDH感知葡萄糖变化引起的p53磷酸化，会在此处与紫外损伤引起的p53磷酸化汇合么？

实验数据表明，二者确实汇合了。

在低葡萄糖水平下，细胞中的TIP60、HIPK2和AXIN水平都上升了。无论是破坏AXIN还是HIPK2，低葡萄糖水平都不能提高p53第46位丝氨酸的磷酸化水平。

在后续的研究中，林圣彩团队很快就发现，PHGDH与3-PGA的结合会阻止PHGDH与AXIN的结合，进而抑制了AXIN-TIP60-HIPK2-p53的形成，阻止p53第46位丝氨酸被磷酸化；而在葡萄糖水平较低的情况下，则相反。

至此，葡萄糖水平调节p53第46位丝氨酸的磷酸化水平，进而影响其调节细胞凋亡的机制就搞清楚了。

机制示意图

在研究的最后，林圣彩团队在肝癌小鼠模型中验证了上述机制的存在。值得一提的是，在肝癌患者的肿瘤组织中，也可以观察到3-PGA与p53第46位丝氨酸磷酸化水平之间的负相关性。

总的来说，林圣彩团队的这个研究表明，生理性低血糖可自主启动PHGDH-AXIN-TIP60-HIPK2-p53复合体的形成，导致p53第46位丝氨酸磷酸化水平增加，进而诱发细胞凋亡。

值得注意的是，已经有研究发现高血糖与肝癌发生有关[8]，而热量限制饮食可以降低肝癌的发生风险[9]。这个发现在一定程度上也解释了这些现象。

来自： 奇点网

近日，瑞典哥德堡大学的研究人员与法国雷恩 INSERM 的同事合作，成功开发出一种能够杀死侵袭性脑肿瘤的方法：用锚定分子阻断细胞信号传导，破使癌细胞死于压力。这项研究发表在Cell子刊iScience上【2】。

图片来源：参考文献【1】

IRE1：癌细胞中的“劫匪”

癌细胞，尤其是那些形成侵袭性肿瘤的细胞，通常生活在非常紧张的环境中饱受压力胁迫。为了应对这种压力，癌细胞劫持了健康细胞用来调节蛋白质生产和处理它们产生过量蛋白质的机制。具体而言，生存环境的压力使癌细胞内质网功能紊乱，导致未折叠蛋白水平激增进而引发内质网应激（ER Stress）反应。这个信号原本应该传达给细胞核以开启细胞凋亡机制。然而，在癌细胞中，IRE1等“劫匪”将内质网应激的信号劫持了下来，并向细胞核传达出激活未折叠蛋白反应（UPR，unfolded protein response）的误导信号以改变细胞的转录翻译水平，增加ER的蛋白质折叠能力、减轻细胞的损伤进而避免死亡。因此，IRE1抑制剂的开发成了杀死癌细胞的重要策略。IRE1的激酶结构域和核酶结构域则成了关键靶点。

寻找钳制IRE1的新“手铐”

那么，什么样的IRE1抑制剂才适合当新“手铐”来限制IRE1的功能呢？研究人员总结了新型理想抑制剂开发的几条标准：（1) 能够特异性结合 IRE1 的胞质结构域；（2) 在体外和体内实验性胶质细胞瘤（GB）模型中显示低毒性；(3) 在体外和体内阻断 IRE1 活性；（4) 突破血脑屏障（BBB）；（5) 使 GB 实验模型对体外和体内化疗敏感（6) 没有先前描述的临床名称。

根据这几条标准，研究人员设计出基于药效团（pharmacophore）的虚拟筛选工具以识别潜在的IRE抑制剂。使用超级计算机和先进的模拟技术，他们基于分子对接分数（docking score）找到Z4和Z6两种候选分子。然而，由于后续实验显现出高毒性，Z6被排除。

Z4及其衍生物抑制IRE1活性

为探究Z4及其衍生物是否对IRE1有抑制作用，研究人员进行了体内和体外实验。研究结果表明，Z4可以在体外胶质母细胞瘤细胞模型中抑制IRE1的核酶活性（抑制XBP1的mRNA剪切和SPARC mRNA降解）。而且Z4特异性强，不影响其他参与未折叠蛋白反应的蛋白的功能。另外，Z4让胶质母细胞瘤细胞对标准化疗药物替莫唑胺（TMZ）变得更加敏感（图1）。

图1：IRE1抑制剂的筛选

图片来源：参考文献【2】

然而，Z4穿越血脑屏障的效率较低。于是，研究人员进一步探索Z4衍生物的血脑屏障可渗透率。通过计算机模拟，他们预测Z4P可以穿越血脑屏障（图2）。进一步体外实验发现Z4P可抑制IRE1活性。（图3）

图2：Z4衍生物在体外抑制IRE1活性

图片来源：参考文献【1】

图3：Z4P在体外抑制IRE1活性

图片来源：参考文献【2】

而在胶质母细胞瘤的小鼠模型中，他们发现Z4P和替莫唑胺（TMZ）的联合使用足以完全杀死肿瘤，同时还能防止复发。在小鼠动物实验中，200 天后癌症没有复发。而在纯化疗的对比实验中，脑肿瘤在 100 天后复发并迅速生长（图4）。

图4：Z4P和TMZ联用在体内抑制IRE1活性

图片来源：参考文献【2】

新疗法适用范围广、副作用小

“这项研究第一次明确显示脑肿瘤的治疗可以完全避免手术和放疗。我们还开始研究相关物质在其他侵袭性肿瘤形式上的应用，如胰腺癌、三阴性乳腺癌和某些杠杆癌症，”哥德堡大学物理化学教授埃里克森说【2】。

而对于其他类型的脑肿瘤，由于它们与胶质母细胞瘤的发展方式不同，这种新疗法不适用于这些形式的癌症。

此外，目前对脑肿瘤的治疗通常有严重的副作用。而对于这种新疗法，研究人员尚未发现该物质有任何副作用。

参考文献：

【1】 American Brain Tumor Association. (2018). American Brain Tumor Association. [online] Available at: https://www.abta.org/tumor_types/glioblastoma-gbm/.

【2】   Pelizzari-Raymundo, D., Doultsinos, D., Pineau, R., Sauzay, C., Koutsandreas, T., Langlais, T., Carlesso, A., Gkotsi, E., Negroni, L., Avril, T., Chatziioannou, A., Chevet, E., Eriksson, L. A., & Guillory, X. (2023). A novel IRE1 kinase inhibitor for adjuvant glioblastoma treatment. IScience, 26(5). https://doi.org/10.1016/j.isci.2023.106687

【3】   Gothenburg, U. of (n.d.). Major progress in curing brain tumors by blocking certain functions in cells with a docked molecule. [online] medicalxpress.com. Available at: https://medicalxpress.com/news/2023-05-major-brain-tumors-blocking-functions.html [Accessed 1 Jun. 2023].

来自： 生物谷

然而现实似乎并不如预期那般顺利，狡猾的肿瘤细胞在饥饿环境下利用肿瘤微环境以获取额外的营养来满足其生长[3]。免疫细胞、成纤维细胞和内皮细胞在内的多种微环境细胞类型均可以被肿瘤细胞重新驯化，为其提供足够代谢底物。然而，作为肿瘤微环境的重要组成成分，周围神经是否参与其中，仍是个谜题。

以疼痛和神经侵袭（PNI）为显著特征的口腔鳞状细胞癌（OSCC），或许可以给我们答案。近日，上海交通大学季彤、王旭及孙树洋联手合作，在Cell Metabolism发表了他们的研究成果，破解这一谜题。

他们发现，OSCC肿瘤微环境中具有高密度的肿瘤相关伤害性感觉神经，肿瘤细胞可以利用伤害性感觉神经产生的神经源性肽，支持自己在饥饿环境中的成长，破坏肿瘤细胞和伤害性神经之间的相互作用，可以有效提高饥饿疗法的抗肿瘤效果[4]。

论文首页截图

OSCC是一种具有高度糖酵解活性的恶性肿瘤，并通过诱导广泛的血管生成以获取生长所需营养。然而，抗糖酵解[5]和抗血管生成疗法[6]疗效并不理想，这表明肿瘤细胞可通过其他方式获取营养。而伤害性感觉神经（即痛觉感觉神经）在其中的作用，则引起了季彤、王旭及孙树洋等人的注意。

研究人员首先发现，OSCC中具有高密度的伤害性神经浸润。其次，作为神经细胞产生伤害感受活动的分子指标，降钙素基因相关肽（CGRP）阳性神经比例较高的患者的总生存率（OS）较差。这表明肿瘤相关伤害性神经及其生物学活性在OSCC进展过程中发挥重要作用。

OSCC中具有较高密度的伤害性感觉神经（TRPV1阳性）

研究人员进一步建立了小鼠舌异种移植瘤模型。在异种移植物中均可检测到高比例的CGRP阳性神经。在去除伤害性去神经元后，小鼠舌异种移植物明显减小，表明伤害性神经有助于肿瘤的生长。

那么OSCC中伤害性神经是如何促进肿瘤生长的呢？

为了解答这一迷惑，研究人员首先构建共培养模型开展了体外实验。出乎意料的是，在常规高糖培养条件下，与对照组相比并未观察到肿瘤细胞生长显著变化。

体内和体外实验差异使研究人员认识到，肿瘤微环境成分可能会影响肿瘤细胞和伤害性神经之间的调节作用。他们先是通过免疫缺陷鼠的实验排除了免疫细胞在其中发挥的作用。随后通过对TCGA基因表达数据分析发现，OSCC中葡萄糖消耗量明显高于正常组织和其他部位的肿瘤。有趣的是，当OSCC处于低葡萄糖条件下时，伤害性神经明显促进了肿瘤细胞增殖。

低葡萄糖条件下伤害性神经促进肿瘤细胞生长

接下来，研究人员通过人为改变小鼠异种移植肿瘤中的葡萄糖含量，或通过遗传学手段抑制神经活动，均再次证明伤害性神经介导的促生长效应取决于低葡萄糖环境。

伤害性神经介导的促肿瘤生长效应依赖于低葡萄糖环境

神经细胞可以释放许多分子，包括代谢产物、活性蛋白和核酸等，究竟是哪一个在伤害性神经调节肿瘤进展中发挥作用呢？

基于一系列研究结果，研究人员发现，是活性蛋白在伤害性神经的生长促进作用中起主要作用。

而刚才提到的CGRP，便是伤害性神经分泌的主要活性蛋白。于是，研究人员使用CGRP受体拮抗剂Rimegepant处理细胞，或人为干扰肿瘤细胞中CGPR受体CLR或RAMP1的表达，发现可以拮抗伤害性感觉神经对肿瘤细胞的促生长作用。这表明，在低葡萄糖环境中，伤害性神经对肿瘤细胞的促进作用依赖于神经源性CGRP。

进一步体内实验表明，肿瘤内注射重组人CGRP（rhCGRP），可挽救由伤害性神经缺失所介导的肿瘤抑制作用。此外， 将CGRP编码基因条件敲除能够显著抑制低葡萄糖环境中肿瘤进展，而CGRP的条件性过表达则具有相反的结果。这些结果再次证明，神经源性CGRP介导低糖环境中伤害性神经对肿瘤细胞的促进作用。

伤害性神经对肿瘤细胞的促进作用依赖于神经源性CGRP

GCRP表达与Ki67+肿瘤细胞的比例具有较高一致性

从机制上来看，研究人员发现在低葡萄糖环境中，神经源性CGRP可诱导肿瘤细胞发生保护性自噬。CGRP 可以激活肿瘤细胞内Rap1以阻碍Raptor-mTOR的相互作用，从而促进肿瘤细胞在乏糖环境下的细胞保护性自噬。

神经源性CGRP诱导肿瘤细胞自噬

接下来有必要考虑的问题是，肿瘤细胞是如何影响伤害性神经分泌CGRP的呢？

研究人员发现，在低葡萄糖条件下，肿瘤细胞中神经营养因子NGF水平显著升高，而肿瘤细胞衍生的NGF可促进伤害性神经中CGRP的分泌。如果使用NGF受体TrkA的选择性抑制剂GW-441756处理，即可阻断CGRP分泌的增加。也就是说，在低葡萄糖环境中，肿瘤细胞通过NGF促进伤害性神经中CGRP的分泌。

研究人员进一步将c-Jun确定为NGF的潜在调节因子。低葡萄糖环境下肿瘤细胞中的ROS水平显著升高，激活JNK-c-Jun通路活化的c-Jun进一步激活NGF转录。

这种低葡萄糖环境中癌细胞和伤害性神经之间的双向相互作用启发研究人员，破坏这种恶性循环可能会加强肿瘤饥饿疗法的疗效。因此，CGRP受体拮抗剂Rimegepant或许是新的协同治疗药物。

为验证这一猜测，研究人员首先使用糖酵解抑制剂WZB117、Fasentin、Lonidamine和血管生成抑制剂安罗替尼处理肿瘤细胞，发现这些药物显著增加了人舌鳞癌细胞（Cal27）中的NGF水平，以及伤害性感觉神经中CGRP水平。这表明，抗糖酵解和抗血管生成的饥饿疗法加剧了肿瘤细胞和伤害性神经之间的恶性循环。

接下来，研究人员将这些药物与Rimegepant联合应用治疗小鼠异种移植瘤，结果显著减少了舌异种移植瘤的大小。

Rimegepant与肿瘤饥饿疗法具有协同作用

进一步组织学分析显示，联合治疗抑制了肿瘤细胞增殖和自噬，表明用Rimegepant破坏癌细胞和伤害性神经之间的相互作用，可以有效提高营养缺乏疗法的抗肿瘤效果。

总之，通过上述研究，季彤、王旭及孙树洋等人揭示，肿瘤细胞可以借助伤害性神经以满足自身在营养不良的环境中的生长。同时，通过阻断肿瘤细胞与伤害性神经的相互作用，可以与当前的抗糖酵解或者抗血管生成疗法产生协同作用，为OSCC的治疗提供了新的思路。

来自： 奇点网

如今，因为其层层相套的特征，“套娃”在网络上甚至演变成一个梗，指一种“复读机”行为，例如经典句式：“你猜”、“你猜我猜不猜”、“你猜我猜不猜你猜不猜”、“你猜我猜不猜你猜不猜我猜不猜”……

今天，奇点糕要给大家介绍一种形式更为新奇的套娃——肿瘤细胞版套娃。

以色列特拉维夫大学的Yaron Carmi和他的同事们发现，当T细胞激活时，肿瘤细胞便会钻进其它肿瘤细胞里，短暂形成细胞套细胞（cell-in-cell）结构。

在这种情况下，多个肿瘤细胞嵌套在单层或多层细胞膜内，这些生物膜阻碍T细胞释放的毒性因子渗透进来，从而帮助肿瘤细胞逃避免疫治疗。一段时间后，肿瘤细胞又会恢复单个细胞结构，并保持免疫原性，导致癌症复发[1]。

文章于近日发表在eLife期刊上。

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免疫治疗是一种利用人体自身的免疫系统来对抗癌症的治疗策略，目前在多个癌种中已卓有成效，但是仍有许多患者对治疗响应不佳或者发生癌症复发。

癌细胞究竟是如何躲避免疫系统的追击呢？

已有的研究，大多将关注点放在肿瘤细胞的遗传学特征上，比如说天生“反骨”、自带耐药基因，或者丢失或下调肿瘤特异性抗原、让免疫细胞认不出自己等等。此次，Yaron Carmi和他的同事们则是破解了肿瘤细胞的物理“屏障”——细胞套细胞结构。

话不多说，快来瞅瞅肿瘤细胞版套娃长啥样吧！

基于黑色素瘤小鼠模型（B16F10），研究者们发现，免疫治疗残留下来的肿瘤细胞中，大约有一半聚集在其它肿瘤细胞中，以细胞套细胞的结构存在。

肿瘤细胞为了躲避免疫治疗，使劲往同胞身子里钻

在细胞套细胞结构中，包含多个肿瘤细胞核，每个核又由好几层单层细胞膜和皮层肌动蛋白所包裹。用透射电子显微镜可以观察到，胞质溶胶将每层细胞膜之间明显地分隔开，且包裹在内部的肿瘤细胞十分致密，好像被压实了一样。

一群肿瘤细胞挤在一个肿瘤细胞里

随着时间的推移，这些抱团藏匿的肿瘤细胞又会散布成单个细胞，其形态特征、免疫原性与亲代细胞相似。

那么，细胞套细胞结构是如何形成的呢？又是如何帮助肿瘤细胞从免疫治疗中逃脱的呢？

研究者们发现，肿瘤细胞的细胞套细胞结构主要是由活化的CD8⁺T细胞以及CD4⁺T细胞所诱导，而在免疫缺陷型小鼠身上不会观察到这种结构。当T细胞被特异性激活后，其细胞膜表面会分泌许多由多种蛋白质构成的颗粒，这些颗粒便是诱导细胞套细胞结构的关键。如果用从活化T细胞上分离下来的蛋白颗粒和肿瘤细胞共培养，即可观察到肿瘤细胞自发形成“套娃”结构。

T细胞活化后，膜表面出现由蛋白组成的颗粒状结构

分析结果显示，这些颗粒是由400多种蛋白组成，包括具有肿瘤杀伤性的颗粒酶。但要追问这些蛋白为啥以这种形式出现、具体都有啥用，研究者们表示这工作量超纲了，或许在未来会进行深入探索。

于是，当免疫治疗叫起T细胞去大开杀戒时，在T细胞膜表面的这些蛋白诱导下，肿瘤细胞便往“套娃”里一躲。

研究者们发现，由于细胞套细胞的层层加膜结构，导致免疫细胞分泌的毒性因子（穿孔素、颗粒酶B等）以及细胞毒性化合物都无法穿透。即使肿瘤特异性T细胞能够有效杀死外层的肿瘤细胞，但内部细胞仍然保持其结构完整性和活性。

层层加膜啊，进不去啊

值得注意的是，“套娃”结构仅为肿瘤细胞所有，小鼠或人类健康组织来源的细胞不会在T细胞的诱导下 “套”在一起。不仅如此，并非所有类型的肿瘤细胞都能形成这种特殊结构。

研究者们将不同人类癌症细胞系，分别与健康供体来源的已被激活的T细胞进行体外培养，可以观察到乳腺癌、结直肠癌、黑色素瘤肿瘤细胞都能够形成短暂的细胞套细胞结构，其它落单的肿瘤细胞大多数会被T细胞杀死；而T细胞淋巴瘤、骨髓淋巴瘤、胶质母细胞瘤则没有这样的结构。

再来看下人结直肠癌细胞的抱团过程

为了初步探讨这一发现的临床价值，研究者们获取了4名IV 期黑色素瘤患者的多个器官组织学切片。分析结果显示，原发性肿瘤中的绝大多数肿瘤细胞以单个细胞形式存在，而接受过治疗的患者的复发性肿瘤中，肿瘤细胞版“套娃”高度富集。

黑色素瘤患者的组织切片（看右图中黑色小箭头）

最后，研究者们为破解肿瘤细胞“套娃”谜题提供了一个思路。他们发现，细胞套细胞结构的形成，由肿瘤细胞内的STAT3和EGR1信号通路所调控，如果阻断两条通路或者抑制这两个蛋白的活性，即可阻止细胞套细胞结构的形成。这提示，通过抑制STAT3可提高免疫治疗效果。

总而言之，这项研究揭示了一种新颖的免疫治疗耐药机制。Yaron Carmi和他的同事们发现，肿瘤细胞能够通过短暂地形成细胞套细胞结构来逃避免疫系统的追击，而不改变自身免疫原性，导致肿瘤复发和免疫治疗耐药。

其实，之前已有研究描述癌细胞能够以cell-in-cell结构在化疗中存活下来，形成方式为吞噬作用、细胞嵌入式死亡（entosis，即吃掉同类），主要是由营养匮乏等原因引起。而此次发现的cell-in-cell结构，奇点糕一直称之为“套娃”，是因为这一形成过程是可逆的，不会像上述两种方式一样导致大量肿瘤细胞死亡（外层的就牺牲吧）。

虽然但是，奇点糕想给大家分享一家日媒做的研究成果总结图作为结尾，有点儿精神污染但一图概括。

好奇怪，诡异中透露着可爱，可爱中透露着猎奇。好奇怪，好想多看几眼。好奇怪……[2]

真是难以想象到，癌细胞为了躲避免疫系统的追击，究竟还藏了什么套路。

来自： 奇点网

SPLINTR条码文库概念的生成和验证。

图片来源：Fennell, K.A., et al. Nature (2021). doi：10.1038/s41586-021-04206-7

这篇研究中，研究人员首次发现，携带相同遗传蓝图的癌细胞并不一定会表现出相同的行为，这对于研究人员如何设计靶向作用其的策略带来了很大的挑战。研究人员在文章中揭示了急性髓性白血病患者所出现的非遗传性改变，他们表示，我们开发了一种新型的细胞条形码技术，其能随着时间追踪单一的癌细胞并识别出导致不同细胞行为的模式，即使不同细胞背后的基因组是相同的。

这种名为SPLINTR（Single-cell Profiling and LINeage TRacing）的条形码技术或能帮助研究人员识别出在每个白血病细胞中所表达的特殊基因，并监测这如何随着时间延续而影响癌细胞的行为，随后研究者就观察到，急性髓性白血病细胞最有可能会形成癌变肿瘤。在没有基因突变的情况下，调节性变化或许就是引发疾病的关键促进子，如今这一事实开始被科学家们慢慢认识。

研究者所开发的新技术能帮助追踪随着时间延续单一癌细胞的调节性基因组所发生的变化，他们很高兴能将这种计算分析技术应用于这一研究领域。尽管这项研究是在急性髓性白血病中进行的，但该技术还能被应用于多种不同类型的癌症，这或许就为理解为何一些肿瘤细胞能在药物治疗中存活或在特定器官中会复发提供了新的机会和线索。耐药性和肿瘤复发是目前癌症是否能得到成功治疗的主要屏障，这通常来自于罕见类型的肿瘤细胞，而且在临床上也很难进行监测。

图片来源：https://www.nature.com/articles/s41586-021-04206-7

研究者Dane Vassiliadis说道，本文研究强调了利用SPLINTR技术的力量，其不仅能帮助识别罕见的肿瘤亚群，还能帮助找到新型疗法靶点或生物标志物，并对其进行一定的临床监测。本文研究工作也挑战了精准医学只是寻找新型基因突变的教条式观点；尽管所有精准医学研究旨在根据患者癌症中所存在的独特特征而进行治疗，但迄今为止，这些方法都只关注与存在的独特的DNA突变。

然而，最近研究表明，有高达40%的肿瘤都会在最初对疗法有反应后开始复发，但并没有证据表明，癌细胞中所出现的新型基因突变来解释这种疗法耐受性发生的原因。本文研究强调了扩大精准医学研究的重要性，其不仅仅是调查患者的DNA突变。当然，这只是硬币的一面，研究者迫切需要理解并开发新型疗法来应对影响癌细胞行为的非遗传性因素。

综上，本文研究结果提供了相关数据，揭示了研究者对支持恶性克隆适应性背后的非遗传转录过程的基本见解，这或许也为后期科学家们开发新型癌症治疗性策略提供了新的线索和思路。

原始出处：

Fennell, K.A., Vassiliadis, D., Lam, E.Y.N. et al. Non-genetic determinants of malignant clonal fitness at single-cell resolution. Nature (2021). doi：10.1038/s41586-021-04206-7

来自： 生物谷