不过既往关于KP代谢物的研究多集中在外周血中，此外随着年龄的增加，KP代谢物的浓度是否发生改变也不清楚。

为此，来自奥斯陆大学医院的Anne-Brita Knapskog团队，在比较了AD患者和认知功能正人群脑脊液中的KP代谢物浓度的变化后发现，脑脊液中KA浓度较高与AD进展较慢相关，KA的保护性作用可能是AD的一种代偿性适应机制。

研究发表在Alzheimer’s & Dementia上。

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先来说一个代谢过程。

色氨酸（Trp）是人体的必需氨基酸，是许多信号分子形成的前体。KP是Trp代谢的主要途径，在吲哚胺2，3-双加氧酶的催化下，形成Kyn。

Kyn代谢又有两个分支，其中一个是，Kyn分别被犬尿氨酸单加氧酶（KMO）和犬尿氨酸酶催化形成3-羟基犬尿氨酸（HK）和邻氨基苯甲酸（AA），随后3-HK和AA先被转化成3-羟基邻氨基苯甲酸（HAA），最后转化为喹啉酸（QA）。

另一个是，在犬尿氨酸氨基转移酶（KAT）作用下生成KA。

KA和QA可通过不同机制作用于N-甲基-D-天冬氨酸受体，参与神经调节，影响认知过程，在许多中枢神经系统疾病的发生发展中起着重要作用。

既往研究显示，在KP的代谢物中，KA和吡啶甲酸（Pic）具有神经保护性，而HK、AA、HAA和较高浓度（100-300 nM）的QA被认为是有神经毒性的。

为了弄清楚大脑中，KP代谢物对AD进展的影响，研究从挪威的两家医院中纳入了416名参与者，其中311名是AD患者，105名是认知正常（CU）的对照组。两组人群的中位年龄为71岁，在性别上无显著差异。

与CU组相比，AD患者脑脊液中Trp、AA和QA的浓度明显更低，而KA（P<0.01）和Pic（P<0.01）的浓度明显更高。在整个样本中，402名（96.6%）参与者的QA浓度<100 nM，14名（3.4%）浓度在100和300 nM之间（即6名患者和8名对照），没有人QA浓度> 300 nM。

两组人群脑脊液中KP代谢物的变化情况

在对整个样本进行多元回归分析时，校正年龄、性别、APOE 4基因型、Aβ42和p-tau181后，研究人员发现，在AD患者中，p-tau181与KA呈正相关(β=0.29，P<0.01)，但与其他KP代谢物无关。

多因素分析结果

值得注意的是，在AD患者中，年龄与Kyn、KA、AA、HK和QA浓度呈正相关。在CU对照组中，年龄与Trp、Kyn、KA和QA浓度呈正相关。在AD患者中，与女性相比，男性脑脊液中的Trp、Kyn、Pic和QA的浓度更高。

此外，研究还发现，在基线时，脑脊液中KA的较高浓度与AD进展缓慢显著相关（P=0.009）。

KA与AD进展之间的关系

最后，研究人员表示，目前该研究的发现与预期相反，即HK和QA这样的有神经毒性的代谢物在AD患者中并未增加。而一些神经保护代谢物如KA和Pic浓度增加了。AD患者脑脊液中KA浓度的增加可能是神经元损伤的代偿性保护机制，避免大脑神经元的进一步损伤。未来维持犬尿氨酸转氨酶的活性以及KA的浓度也许是治疗AD的一个新方向。

参考文献：

[1]Knapskog AB, Aksnes M, Edwin TH, Ueland PM, Ulvik A, Fang EF, Eldholm RS, Halaas NB, Saltvedt I, Giil LM, Watne LO. Higher concentrations of kynurenic acid in CSF are associated with the slower clinical progression of Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement. 2023 Jun 2. doi: 10.1002/alz.13162. Epub ahead of print. PMID: 37264981.

来自： 奇点神思

这项发表在著名期刊JAMA Neurology上的研究发现，散发型阿尔茨海默病（AD）最强风险基因APOE4对东亚人伤害最大，而且散发型AD最强保护基因APOE2也不保护东亚人[1]。APOE基因这种“厚此薄彼”的行为，着实伤了很多读者的心。

在那篇文章的留言中，有很多读者留言问我们APOE4在不同人群中的携带率。今天我们查了下相关的文献，发现首都医科大学宣武医院贾建平团队2020年的一篇论文中提及了相关数据，亚裔携带APOE4的频率为9%，西班牙裔为12%，白人为14%，非洲裔为19%[2]。

不难看出，虽然APOE4对东亚人伤害大，但是亚裔的APOE4携带率相对较低。这多少算是个好消息。

不过，我们今天就要给大家带来的是一个真正的好消息。

今日，由美国格拉德斯通研究所黄亚东领衔的研究团队，在著名期刊《自然·神经科学》发表了一项重磅研究成果[3]。

他们发现，在将2019年发现的家族性AD保护性突变APOE3 R136S[4]引入APOE4中之后，可以消除APOE4的毒性。具体来说，纯合的APOE4 R136S突变可完全防止APOE4驱动的Tau病理、神经变性和神经炎症。

由于APOE4是最强AD风险基因，且55%-75%的AD患者携带APOE4。因此，这项研究意味着，科学家已经吹响了围剿“最毒”基因APOE4的号角，为AD的治疗打开了新大门。

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关于APOE3 R136S的发现过程，我们这里就不再详述了。

在2019年，哈佛医学院等22所研究机构发现这个突变时，我们就做了深度报道，感兴趣的朋友可以点击超链接跳转回顾一下。

在黄亚东看来，APOE3 R136S突变的发现，对于阿尔茨海默病的治疗是个里程碑事件。不过当时的研究发现，它可以保护PSEN1-E280A携带者免受早发性AD的影响[4]，对于这个突变是否可以消除APOE4的不良影响还无人知晓。

为了了解R136S突变对APOE4的影响，黄亚东团队分别在Tau病理小鼠模型（PS19）和人诱导多能干细胞（hiPSCs）中，研究了不同拷贝数APOE4 R136S对Tau病理的影响。

他们构建了PS19-E4（纯合APOE4）、PS19-E4-S/S（纯合APOE4 R136S）、PS19-E4-R/S（杂合）和PS19-E3（纯合APOE3）四种小鼠模型。在用AT8抗体标记不同小鼠模型大脑中p-Tau的积累水平时，他们发现PS19-E4小鼠的AT8阳性p-Tau覆盖面积是PS19-E3小鼠的两倍，PS19-E4-S/S小鼠的p-Tau水平与PS19-E3相当，PS19-E4-R/S小鼠的p-Tau水平未见减少。

纯合APOE4 R136S的保护作用初现

随后，基于APOE4纯合型AD患者的hiPSCs，黄亚东团队发现，在APOE4中引入R136S突变，会减少神经元中p-Tau的积累。

具体来说，与E4神经元相比，E3神经元的p-Tau水平显著降低；E4-S/S神经元的p-Tau水平降低了约40%；E4-R/S神经元的p-Tau水平没有下降。另一种检测方法也得到了类似的结论。

R136S对神经元Tau水平的影响

由于神经细胞对Tau蛋白的摄取是由硫酸乙酰肝素蛋白多糖（HSPGs）介导的，而在APOE4中引入R136S，会破坏HSPGs与APOE4蛋白的结合，进而导致神经细胞对Tau的摄入减少。

从数据上来看，如果用神经元的中位荧光强度（MFI）来反映单个细胞摄取Tau-488的中位水平的话，与E4神经元相比，E4-S/S神经元的MFI降低了约50%，表明Tau-488摄取减少；E3神经元也显示出Tau-488摄取减少约20%的趋势，但未达到统计学显著性；E4-R/S神经元的MFI没有显著差异。

黄亚东团队还注意到，APOE基因被敲除的细胞系（EKO）对Tau-488的摄取明显减少，大约只有E4-S/S神经元的水平。

以上数据说明，E4-S/S可减少人神经元对HSPG介导的Tau摄取，进而减少p-Tau在神经元中的积累。

R136S抑制Tau摄取

以上两个研究证实了R136S抑制Tau摄取和积累，接下来黄亚东团队探索了APOE4 R136S对小鼠模型Tau病理的影响。

在前面提及的四种小鼠模型10个月大时，黄亚东团队探索了小鼠大脑的病变情况。

他们发现，与野生型小鼠和PS19-E3小鼠相比，PS19-E4小鼠的海马体积明显缩小。让他们吃惊的是，PS19-E4-S/S小鼠的海马萎缩程度与野生型小鼠和PS19-E3小鼠相似。PS19-E4-R/S小鼠的海马萎缩部分得到挽救，虽然没有达到PS19-E3的水平，但也接近了。不过，在所有小鼠6个月大的时候，它们的海马体积没有明显差异。

此外，与PS19-E3小鼠相比，PS19-E4小鼠的侧脑室明显增大，而PS19-E4-S/S小鼠的侧脑室没有扩大，PS19-E4-R/S小鼠的扩大幅度较小。

以上数据表明，R136S突变可改善Tau病理小鼠模型中APOE4驱动的神经退行性变，而且纯合突变是实现彻底拯救所必需的。

R136S对海马和侧脑室的影响

在研究的最后，黄亚东团队探索了APOE4 R136S对脑细胞的影响。

研究结果表明，APOE4 R136S会增加具有保护作用的神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞亚群，并减少与疾病相关的少突胶质细胞、星形胶质细胞和小胶质细胞亚群，而且这种相关性具有基因剂量依赖效应。简单来说，纯合APOE4 R136S的作用最强。

总的来说，黄亚东团队这项研究成果证实，在APOE4的R136S突变具有保护作用，纯合APOE4 R136S甚至能完全抵消APOE4对Tau病理等的促进作用。

未来，有必要研究APOE4 R136S对Aβ病理以及小鼠模型认知的影响，以及阻断APOE4与HSPGs的结合，是否可以重现APOE4 R136S的效果。

治疗阿尔茨海默病的特效药，或许就藏在这个研究的背后。

参考文献：

[1].Belloy ME, Andrews SJ, Le Guen Y, et al. APOE Genotype and Alzheimer Disease Risk Across Age, Sex, and Population Ancestry. JAMA Neurol. 2023. doi:10.1001/jamaneurol.2023.3599

[2].Jia L, Xu H, Chen S, et al. The APOE ε4 exerts differential effects on familial and other subtypes of Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement. 2020;16(12):1613-1623. doi:10.1002/alz.12153

[3].Nelson, M.R., Liu, P., Agrawal, A. et al. The APOE-R136S mutation protects against APOE4-driven Tau pathology, neurodegeneration and neuroinflammation. Nat Neurosci. 2023. doi:10.1038/s41593-023-01480-8

[4].Arboleda-Velasquez JF, Lopera F, O’Hare M, et al. Resistance to autosomal dominant Alzheimer’s disease in an APOE3 Christchurch homozygote: a case report. Nat Med. 2019;25(11):1680-1683. doi:10.1038/s41591-019-0611-3

来自： 奇点神思

超加工食品是将食品中提取物进一步精细加工或化学合成制造而成的食品制品，比如卤鸡爪、方便面、薯片等。因其口感好、包装靓丽、开袋即食等优势，花样百出的超加工食品越来越受到人们的欢迎。

令人担忧的是，超加工食品通常具有高糖高热量、低营养价值的特点，在其加工过程中，食物中有益的营养物质和天然活性成分被剥夺，取而代之的是各种食品添加剂或化学物质。观察性研究一致表明，超加工食品摄入量过多与多种疾病的风险增加有关，包括脑血管疾病、血脂异常、肥胖、高血压、糖尿病、癌症，以及总体死亡风险。

近日，Alzheimer’ s & Dementia期刊上发表了重庆大学的Kanran Wang及其同事们的最新研究成果，揭示超加工食品的另一个阴暗面——与痴呆症之间的关联。

研究者们利用2909人、随访14.4年的数据进行分析表明，超加工食品摄入与全因痴呆风险增加61%、阿尔茨海默病（AD）相关痴呆症风险增加75%有关[1]。

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痴呆症是一种进行性发展的神经退行性疾病，导致人们逐渐失去认知能力和日常生活技能，其中最常见的形式便是AD。全球大约有4700万人患有痴呆症，预计在未来20年内这个数字将翻倍增长。

痴呆症的病理生理过程在临床诊断前几年就已经开始，但痴呆症的机制尚未完全阐明，有效的药物治疗方法也非常有限。因此，预防是对痴呆症发展和进展的重要策略，而饮食调节被认为拥有巨大的潜力。

弗雷明汉心脏研究（FHS）是一项仍在进行中、以美国弗雷明汉市当地社区居民为基础的、涵盖多个代际的研究，通过定期的临床检查、问卷调查和生物样本收集等方式收集参与者的数据。

此次，研究者们选择了来自FHS的2909名参与者的数据进行分析，女性占53.5%，基线平均年龄为52.4岁且无人患痴呆症。在平均14.4年的随访期间，参与者共发生306例痴呆症事件，阿尔茨海默病（AD）相关痴呆症事件占60.1%。

参与者的饮食情况通过食物频率问卷（FFQ）来收集。根据NOVA食品分类系统，研究者们将参与者摄入的食物按加工程度分为五类：①未加工或微加工的食品，如新鲜水果、蔬菜、豆类和牛奶；②加工的烹饪原料，如食盐和糖；③加工食品，如新鲜的面包、腌渍的坚果和罐头；④超加工食品，如各类软饮、酱料、巧克力和各类零食；⑤无法归类的烹饪食品，如家常菜、自制沙拉或其他混合菜肴（即将其它非超加工食品结合起来制作而成）。

其中，未加工或微加工的食品、加工的烹饪原料、加工食品以及法归类的烹饪食品属于非超加工食品。依据超加工食品在饮食中的占比高低，参与者被分为Q1-Q4四组，Q1为超加工食品摄入最低四分位数，Q4则为摄入量最高四分位数。

利用Cox比例风险模型进行分析时，研究者们不仅对性别、血压、精神状态、吸烟、糖尿病、体质指数等因素进行调整（Model1），还进一步调整了酒精、膳食纤维、总热量摄入情况等因素（Model2）。

结果显示，在完全调整众多因素后，与摄入量最低的参与者（Q1）相比，超加工食品摄入量最高的参与者（Q4）与全因痴呆风险增加61%（HR 1.61，95%CI 1.09-2.16），与AD相关痴呆症风险增加75%（HR 1.75，95%CI 1.04-2.71）相关。

超加工食品摄入量与痴呆症风险之间的相关性

随后，研究者们根据超加工食品摄入量是否大于中位数将参与者分组，在调整多种因素后，将不同分组的参与者的全因痴呆症或AD相关痴呆症的累积发病风险曲线进行了比较。

调整后的累积发病风险

不仅如此，通过构建限制性立方样条模型进行分析，研究者们发现，超加工食品摄入量与全因痴呆症或AD相关痴呆症风险之间是呈非线性剂量-反应关系（P＜0.005；P＜0.006）。

调整后的剂量-反应关系

近年来，已有研究提出，超加工食品摄入还与痴呆症风险相关。不过这些研究大多集中在特定人群（如T2D患者或特定年龄段），或是大规模队列研究中进行。比如去年，天津医科大学团队在Neurology期刊上发表研究成果，他们基于来自英国生物库的7万人数据分析表明，与摄入量最少的人群相比，超加工食品摄入量最高的人群与全因痴呆症风险增加51%相关[2]。

而这项研究利用基于社区人群、随访时间长的弗雷明汉心脏研究的数据进行分析，帮助我们更好地了解到在真实社区环境中超加工食品摄入对痴呆症的风险影响。

研究者们还提出了几种假设，来解释超加工食品摄入与痴呆症风险之间的关系，例如超加工食品营养价值低、影响饱腹感和血糖反应、含有多种添加剂、食物结构发生改变产生有害物质、包装材料污染等，都可能对认知造成不利影响。

总而言之，超加工食品虽然可口又快捷，但还是少食为妙，伤身伤脑啊。

参考文献：

[1]https://alz-journals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/alz.13351

[2]Li H, Li S, Yang H, et al. Association of Ultraprocessed Food Consumption With Risk of Dementia: A Prospective Cohort [published online ahead of print, 2022 Jul 27]. Neurology. 2022;10.1212/WNL.0000000000200871. doi:10.1212/WNL.0000000000200871

来自： 奇点神思

近日，麦吉尔大学老龄化研究中心的Pedro Rosa-Neto团队发表的一篇研究发现，β淀粉样蛋白（Aβ）加速tau蛋白磷酸化是女性更快出现神经纤维缠结的一个重要原因。

具体来说，研究发现，在有显著Aβ沉积（Aβ阳性）的个体中，相较于男性，女性脑脊液（CSF）的磷酸化tau蛋白（p-tau181）水平明显更高，神经纤维缠结累积速度也明显更快（P<0.05）。

此外，研究还发现，女性、Aβ和CSF p-tau181三者之间的相互作用是加速tau蛋白病理性聚集的重要预测因素。

研究发表在Brain上。

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既往有研究显示，Aβ病理和tau病理之间存在相互作用关系，一些主流观点认为，Aβ沉积是AD发病的起点，可通过激活CDK5加速tau蛋白过度磷酸化。但性别是否对Aβ病理和tau病理之间的相互作用产生影响还不清楚。

为了弄清楚Aβ病理和tau病理之间的相互作用是否与性别有关，Pedro Rosa-Neto团队从加拿大和美国的两个大型痴呆队列（TRIAD和ADNI）中筛选了包含AD所有阶段的457名参与者。其中TRIAD队列参与者共有198名，ADNI队列参与者共有259名。

所有参与者在研究开始（基线）和随后的1年，2年和4年的时间里接受了MRI和PET扫描以评估Aβ病理和tau病理。此外，研究人员还收集所有参与者的CSF，并用p-tau181水平来评估tau磷酸化程度。最后，所有参与者按照Aβ沉积程度分为Aβ阳性和Aβ阴性两组。

结果发现，在两个队列中，无论男性还是女性，他/她们大脑皮层中的Aβ沉积程度均与CSF中p-tau181水平呈正相关。不过在男性中，这种相关性在AD后期（Braak V-VI阶段）就变得不再显著了。

Aβ沉积程度均与CSF中p-tau181水平之间的关系

此外，TRIAD队列随访1年和2年、ADNI队列随访2年和4年的数据显示，女性个体的基线CSF p-tau181水平均与神经纤维缠结累积呈正相关。而在ADNI队列和TRIAD队列1年随访数据中，男性不存在这样的相关性。

更重要的是，无论在哪个队列中，研究人员均观察到，与Aβ阳性男性相比，Aβ阳性的女性CSF p-tau181水平更高和神经纤维缠结累积更快。

Aβ阳性个体中，男性与女性在CSF p-tau181水平和神经纤维缠结累积方面的差异

最后的多因素分析显示，女性、Aβ和CSF p-tau181三者之间的相互作用是加速tau蛋白病理性聚集的显著预测因子。这也意味着，在女性个体中，Aβ沉积可以加速tau蛋白的磷酸化，进一步影响神经纤维缠结形成的速度。

多因素分析

总之，该研究结果表明，Aβ加速tau蛋白磷酸化是女性更快出现神经纤维缠结的一个重要原因。这一结果也解释了在AD进展过程中，为什么女性往往比男性有更多的tau蛋白累积。这一发现也对理解AD的性别差异，以及开发AD针对性的治疗策略提供了新的方向。

来自： 奇点神思

在四年前，波士顿大学的研究人员发现，高质量睡眠的脑电波节律有助于脑脊液进入大脑，并“清洗”大脑中的有害代谢物[1]。

前不久，来自圣路易斯华盛顿大学的研究人员，首次基于人体血液和脑脊液样本证实：睡眠不足可能削弱了脑脊液将有害蛋白排进血液的能力，最终导致脑脊液中有毒蛋白增加[2]。

如果将两个研究连在一起，就会发现，睡眠问题不仅会导致大脑中的有害物质不能进入脑脊液，还会导致脑脊液中的有毒物质无法排入血液。

好消息来了。

近日，由加州大学圣地亚哥分校Paula Desplats领衔的研究团队，在著名期刊《细胞·代谢》上发表重磅研究成果。他们首次发现，不限制热量的限时进食（TRF）不仅恢复了AD模式小鼠的昼夜节律和睡眠时长，还减轻了小鼠的AD病理负担，甚至改善了模式小鼠的记忆力[3]。

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近年来，限时进食的人体研究非常火热，已经有研究发现，限时进食可以改变人体皮质醇的昼夜模式，以及血液中昼夜节律时钟基因和自噬标志物的表达[4]。

还有研究在亨廷顿病模式小鼠身上发现，限时进食（6小时进食，18小时禁食）可以改善亨廷顿病小鼠的睡眠/觉醒周期、运动表现和炎症[5,6]。因此，Desplats团队想知道限时进食对AD是不是也有好处。

他们使用的小鼠模型是在6月龄左右开始出现进行性β淀粉样蛋白病理变化的APP23转基因小鼠（TG），对照组是非转基因的野生型小鼠（NTG）。

他们注意到，在小鼠11个月大的时候，与野生型小鼠相比，AD模式小鼠就会出现昼夜节律紊乱，失眠，平均总睡眠时间减少。海马体转录组测序结果表明，AD模式小鼠的AD病理学和海马神经炎症相关的许多基因的日间表达模式的严重失调。

为了了解限时进食是否可以恢复小鼠的昼夜节律，并改善小鼠海马的转录组节律。他们将小鼠分为两组，一组小鼠在活动期内6小时进食，剩余18个小时禁食；另一组自由进食，作为对照；研究持续3个月。初步看来，各组小鼠的食物摄入量和体重没有差异，说明限时进食没有降低小鼠摄入的热量，排除了热量的影响。

研究流程图

从研究结果来看，无论是雄性AD小鼠，还是雌性AD小鼠，与自由进食组相比，限时进食组小鼠的入睡阶段都改善了。不过在总睡眠时长上，雌性AD小鼠恢复到野生小鼠的水平；但是雄性AD小鼠却没啥变化。

值得一提的是，限时进食逆转了雌性和雄性AD小鼠的特定行为异常，它们不再表现出活动期过度活跃，活动模式变得与野生型小鼠无异。

Desplats认为，限时进食改善了AD小鼠的睡眠，并使它们的活动节律恢复正常。

接下来的转录组分析发现，限时进食使AD小鼠海马中与AD、神经炎症、脂质处理和自噬相关的基因转录模式正常化。

更重要的是，限时进食减轻了AD小鼠的病理负担：Aβ斑块大小减小，数量也减少了。值得注意的是，限时进食不仅限制了新斑块形成的速度，还会诱导已经存在斑块的消除。

与自由进食（ALF）相比，限时进食可以降低AD病理负担

最让人激动的还是，限时进食改善了AD模式小鼠（APP-KI）的认知能力，使其认知能力恢复到接近野生小鼠的水平。这意味着，限时进食具有潜在的临床转化价值。

总的来说，Desplats团队的这一研究成果首次表明，通过限时进食调节AD模式小鼠的昼夜节律，可以改变诱发AD的关键通路，进而改善模式动物的认知。

这一发现对AD患者而言，无疑是个好消息。如果后续的临床研究能复现这个研究的结果，那么未来就可以在AD高危人群出现睡眠问题时实施饮食干预，防治疾病的进展。

非常期待相关的临床研究。

参考文献：

[1].Fultz NE, Bonmassar G, Setsompop K, et al. Coupled electrophysiological, hemodynamic, and cerebrospinal fluid oscillations in human sleep. Science. 2019;366(6465):628-631. doi:10.1126/science.aax5440

[2].Liu H, Barthélemy NR, Ovod V, et al. Acute sleep loss decreases CSF-to-blood clearance of Alzheimer’s disease biomarkers. Alzheimers Dement. 2023;19(7):3055-3064. doi:10.1002/alz.12930

[3].Whittaker DS, Akhmetova L, Carlin D, et al. Circadian modulation by time-restricted feeding rescues brain pathology and improves memory in mouse models of Alzheimer’s disease. Cell Metab. 2023;S1550-4131(23)00273-5. doi:10.1016/j.cmet.2023.07.014

[4].Jamshed H, Beyl RA, Della Manna DL, et al. Early Time-Restricted Feeding Improves 24-Hour Glucose Levels and Affects Markers of the Circadian Clock, Aging, and Autophagy in Humans. Nutrients. 2019;11(6):1234. Published 2019 May 30. doi:10.3390/nu11061234

[5].Wang HB, Loh DH, Whittaker DS, et al. Time-Restricted Feeding Improves Circadian Dysfunction as well as Motor Symptoms in the Q175 Mouse Model of Huntington’s Disease. eNeuro. 2018;5(1):ENEURO.0431-17.2017. doi:10.1523/ENEURO.0431-17.2017

[6].Whittaker DS, Loh DH, Wang HB, et al. Circadian-based Treatment Strategy Effective in the BACHD Mouse Model of Huntington’s Disease. J Biol Rhythms. 2018;33(5):535-554. doi:10.1177/0748730418790401

来自： 奇点神思

既往研究显示，多种传染源，包括病毒、细菌等微生物的DNA/RNA与AD风险增加有关，其中疱疹病毒与AD关联最为紧密，1型单纯疱疹病毒（HSV-1）感染不仅会导致神经元内Aβ42的过度积累，还会增加细胞内Tau蛋白的水平。

当然，也有不少研究学者认为，感染性因素与AD发病之间没有什么必然联系。

但近期，波士顿大学Richard Sherva团队的一项研究，就再次为AD的感染假说添加了新的证据。

他们利用阿尔茨海默病测序项目（ADSP）中全外显子组测序（WES）和全基因组测序（WGS）数据，从中识别出病毒DNA后发现，HSV-1和人乳头瘤样病毒71（HPV-71）均与AD发生风险增加2倍以上有关（OR分别为3.69和3.55）。

研究发表在Alzheimer’s & Dementia上[1]。

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为了鉴定出与AD相关的病毒种类，研究人员先是利用ADSP中37000名参与者的WES和WGS数据（WGS和WES数据来源于ADSP参与者捐赠的血液和大脑样本，ADSP由国家老龄化研究所和国家人类基因组研究所建立，主要用来识别迟发性AD的遗传风险因素，参与者涵盖非裔美国人、欧洲血统个体以及加勒比西班牙裔个体），并从中筛选出与人类基因组序列不相符的DNA序列，然后再映射到病毒参考序列中进行定量，最后再在WES和WGS数据集中测试这些病毒与AD的关联。

经过筛选和定量，研究人员共找到了59种不同的病毒，其中所有病毒都可以在血液样本中检测到，19种可以在大脑样本中检测到。

在对每种病毒进行分类后，研究人员发现，疱疹病毒科、黄病毒科、指环病毒科、乳头瘤病毒科和痘病毒科是五个常见的与AD有关的病毒家族，其中疱疹病毒科最为常见，HSV-1占比最大。

此外，根据样本来源不同、测序类型的不同，研究人员将得到的数据进行了分层，主要为来源于血液样本的WES、来源于大脑样本的WES、来源于血液样本的WGS和来源于大脑样本的WGS。

四个数据分层

在这四个不同数据层中，均可检测出10种与AD有关的病毒，分别是HSV-1、EBV、HHV-6A、HHV-6B、HHV-7、HPV-71、HCV、MC、TTMV-9和TBE。

整体上看，在校准后的逻辑回归模型中，HSV-1和HPV-71均与AD发生风险增加2倍以上有关（OR分别为3.69和3.55）。

而在分层分析中，基于血液来源的WES数据，研究人员发现了包括HSV-1、HSV-2、HHV-6B、HHV-6A、EBV、HPV-71在内的14种与AD有关的病毒。校正后的回归分析显示，HSV-1 （OR=4.08，调整后P=3.58×10-4）和 HPV-71（OR=3.90，调整后P=0.02）载量均与AD风险增加显著相关。

在该数据层中，在94.9%的样本中可检测到HSV-1 DNA，12.8%可检测到HPV-71 DNA。

病毒载量与AD风险之间的关系

大脑样本中的WES数据分析显示，HSV-1、HHV-6B、HHV-6A、MC与AD有关，尽管在逻辑回归模型中，没有单一病毒与AD风险增加有关，但在分析几种常见的病毒家族后，研究人员发现，疱疹病毒家族簇（包括 HSV-1、HSV-2、HSV-3、EBV、CMV、HHV-6A、HHV-6B、HHV-7和HHV-8）与AD风险增加显著相关（OR=4.16，调整后P=0.048）。

在该数据层中，依然有93.2%的样本中存在HSV-1 DNA，9.8%的样本中存在HPV-71 DNA。

疱疹病毒家族簇与AD风险之间的关系

血液样本的WGS数据分析显示，HSV-1、HSV-2、HHV-6A、HPV-71、TTV-3等在内的13种病毒是AD的预测因子。尽管在逻辑回归模型中，没有单一病毒与AD风险增加有关，但校正后疱疹病毒家族簇与AD风险增加显著相关（OR=2.30，调整后P=0.044）。

大脑样本的WGS数据分析显示，HSV-1、HHV-6B、HHV-6A、MC与AD有关，在逻辑回归模型中，没有单一病毒与AD风险增加有关。该数据层中，有59.9%的样本中检测到 HSV-1 DNA，1.0%检测到HPV-71 DNA。

最后，研究人员还对比了3个不同种族之间病毒的流行情况。

结果发现，非裔美国人个体的HPV-71、TTV-3和 TTV-10水平明显高于其他人种，而欧洲血统个体的HCV和TTMV-9水平明显低于其他人种。此外，AD与HSV-1的关联性在非裔美国人个体（OR=9.30）和欧洲血统个体（OR=4.95）中更强。该结果也与既往流调数据保持一致。

总之，该研究结果进一步支持了感染因素，尤其是HSV-1在AD发展中的作用。作者认为，降低HSV-1载量或可成为未来预防AD的一个有效策略。

来自： 奇点神思

这又引申出了另外的问题，如何判断一个职业的复杂程度？什么样的职业才是复杂职业？如何量化职业的复杂程度对认知的益处？

在最近的Alzheimer’s & Dementia杂志上，印第安纳大学布鲁明顿分校的研究人员发表了一项新研究[1]，结果显示，一项职业与人打交道的复杂程度每增加一个标准差（SD），与轻度认知障碍（MCI）或痴呆的风险下降9-12%有关，同时还与情景记忆能力增加0.14-0.19 SD、大脑储备增加0.18-0.25 SD有关，但是与数据或者事物打交道的复杂程度与认知的关系不显著。 

职业复杂性的概念是在20世纪70年代由社会学家提出的，以解释工作满意度、自尊、智力灵活性、自我导向和无力感等社会心理学结局的不平等。

职业复杂性分为三个维度，分别是与人、数据和事物打交道时面临的挑战的水平[2,3]，在这三个维度上具有高复杂性的职业分别是社会工作者、数据分析师和手表修理师[4]，但从其他维度来看，社会工作者通常不会参与复杂事物的处理，手表修理工也通常不需要和人有复杂的交流。

因此，同为复杂职业，它们对认知是否有同样或相似的影响，是个值得探讨的问题。

这项研究使用了SNAD研究的参与者数据，SNAD研究是一项评估人口老龄化的社会特征及其与认知功能和衰退关系的研究，排除异常数据后共纳入了355例参与者，其中38%患有MCI或痴呆。

认知功能的评估包括整体认知功能（MoCA评分），以及注意力、处理速度、执行功能、情景记忆、语言和视觉空间能力6个特定认知领域，还有大脑储备，定义为整体认知功能与MRI检测的脑萎缩情况之间的差距。

认知结局和所使用的量表/评估方法

参与者的职业参照职业名称词典[5]，选择从事时间最长的一项职业，将此项职业与职业复杂性评分[6]相匹配，每一项职业在职业名称词典中有9位代码，其中第4、5、6位分别代表了数据（0-6分）、人际（0-8分）和事物（0-7分）处理的复杂程度，分数越低复杂程度越高（词典在线版：https://www.onetonline.org/crosswalk/DOT/，感兴趣的朋友可以搜搜看），研究人员通过反向编码，使更高的分数代表更高的复杂程度，再进行标准化。

当单独考虑职业复杂性的每一个维度时，人际处理的复杂程度与所有认知结局显著相关，对受教育程度这一混杂因素进行校正后，仍有几项认知结局的显著相关性得以保留，复杂程度每增加1 SD，与大脑储备增加0.18 SD，情景记忆能力增加0.15 SD，MoCA评分增加0.13 SD，MCI或痴呆风险下降9%有关，值得注意的是，MCI或痴呆风险的下降程度在校正受教育程度前后没有变化。

相比之下，数据处理的复杂程度仅与MoCA评分具有显著相关性，且校正受教育程度后不再显著，而事物处理的复杂程度与任意认知结局均不具有显著相关性。

当同时考虑职业复杂性的三个维度时，人际处理的复杂程度对认知结局仍有重要影响，数值基本保持稳定，甚至有所增加，例如MCI或痴呆风险下降的程度提高到12%，校正受教育程度后同样显著。数据处理的复杂程度与任意认知结局均不具有显著相关性，但事物处理的复杂程度与与视觉空间能力显著相关，这可能表明，手表修理师这类复杂的体力劳动有助于保持视觉空间能力。

单独考虑职业复杂性的每一个维度（TABLE 2）和同时考虑职业复杂性的三个维度（TABLE 3）时的认知结局

总的来说，这项研究强调了从事与人打交道复杂程度较高的职业与良好的认知结局之间具有显著相关性，而数据和事物处理复杂程度与认知之间通常不具有显著相关性，尤其是在校正了受教育程度后，这与此前的一些研究结果不太一致，研究人员认为，可能存在一些“特定情况”，这是未来的研究方向之一。

另外，他们认为，应该倡导一些促进老年人社交充实的干预措施，目前专注于数独这类认知刺激策略的努力可能在整体人群中效果不够好。

参考文献：

[1] Coleman, ME, Roessler, MEH, Peng, S, et al. Social enrichment on the job: Complex work with people improves episodic memory, promotes brain reserve, and reduces the risk of dementia[J]. Alzheimer’s & Dementia, 2023: 1-11.

[2] Kohn M L, Schooler C. Occupational experience and psychological functioning: An assessment of reciprocal effects[J]. American Sociological Review, 1973: 97-118.

[3] Miller AR, Treiman DJ, Cain PS, Roos PA. Work, Jobs, and Occupations: A Critical Review of Occupational Titles. National Academy Press; 1980.

[4] Finkel D, Andel R, Gatz M, et al. The role of occupational complexity in trajectories of cognitive aging before and after retirement[J]. Psychology and aging, 2009, 24(3): 563.

[5] U.S. Department of Labor. Dictionary of Occupational Titles. 4th ed. U.S. Government Printing Office; 1977.

[6] Roos PA, Treiman DJ. DOT scales for the 1970 Census classification. In Miller AR, Treiman DJ, Cain PS, Roos PA, Eds. Work, Jobs, and Occupations: A Critical Review of Occupational Titles. National Academy Press; 1980:336-389.

阿尔茨海默病（AD）是一种多见于老年人的神经系统退行性疾病。正如影视作品中所描述的这样，随着疾病的进展，患者逐渐忘记周围的人，忘记自己引以为傲的过去，失去丰沛的感情，最终丧失生活能力。

而有这样一类人群：APOE4基因的携带者，他们患AD的风险更高，发病也更早 [1]。

长期以来，人们对APOE4基因做了大量研究，尝试揭开APOE4推动AD发生发展的秘密。但既往研究大都局限于某一种细胞或者某一条通路，让我们无法对APOE4与AD病理进程的关系建立完整的概念。

近期，来自美国加利福尼亚大学的黄亚东教授团队的一项研究，通过记录小鼠大脑内单细胞核转录组学变化，发现敲除神经元内APOE4基因可改善Tau蛋白介导的胶质细胞激活，神经系统脱髓鞘改变和神经元死亡等一系列病理损伤[2]。研究成果发表在《自然•衰老》上。

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APOE有三种等位基因，其中APOE4可以大大提高患AD的风险，而APOE2正相反，可以降低AD的发病风险。APOE3被称为野生型，对AD风险增加或减少无明显作用[3]。

为了研究APOE4的作用，研究者们将表达loxP序列的人APOE3和APOE4基因的小鼠，与神经元特异性启动子Syn1-Cre小鼠杂交，得到了可以在神经元内特异性敲除APOE基因的小鼠。

在此基础上，研究者们将上述模型鼠与Tau蛋白病理模型鼠PS19杂交，得到了四种转基因小鼠模型：PS19-fE3，PS19-fE3/Syn1-Cre，PS19-fE4，PS19-fE4/Syn1-Cre。这样就可以在神经元内存在或不存在APOE基因的情况下观察Tau蛋白病理变化。

接下来，研究者们在小鼠10月龄时对海马中Tau蛋白病理进行了检测，实验结果表明，表达APOE4的小鼠海马区域有大量的磷酸化Tau蛋白和神经元纤维缠结。在神经元内特异性敲除APOE4后，磷酸化Tau蛋白的水平下降了81%，含有纤维缠结的神经元数量也明显降低了（P=0.0103）。

通过在小鼠右侧海马注射表达P301S突变Tau蛋白的慢病毒载体，研究者们观察到表达APOE4的小鼠左侧海马Tau蛋白病理阳性的神经元数量增加，在神经元内敲除APOE4后有明显改善（P<0.0001）。说明APOE4在Tau蛋白异常磷酸化，Tau蛋白聚集，和Tau蛋白在神经元间传播过程中全部发挥了作用。

图a，b: PS19-fE4小鼠中磷酸化Tau和神经纤维缠结较PS19-fE3小鼠明显增加，在神经元中敲除APOE4后下降。图c，d：在右侧海马注射P301S Tau表达载体后，fE4小鼠左侧海马人源性Tau蛋白和磷酸化Tau蛋白均高于敲除组。图e.f：APOE4存在时海马中不可溶性磷酸化Tau蛋白增加。

Tau蛋白病理与AD的进展密切相关，那么，如果在神经元内特异性敲除APOE4是否能改变这一进程呢？

研究者们对此一一进行了解答。首先，研究发现PS19-fE4小鼠海马区发生了神经退行性改变,这一组小鼠的海马体积显著缩小，海马CA1区和齿状回的厚度明显变薄，神经元凋亡标志物Caspase-3剪切体表达明显升高（P<0.0001），这说明神经元出现了严重的死亡情况。

而PS19-fE3，PS19-fE3/Syn1-Cre和PS19-fE4/Syn1-Cre三组小鼠均未出现明显的神经元死亡情况，说明上述神经退行性改变是由于APOE4存在引起的。

图a，b: PS19-fE4小鼠海马体积减小，齿状回厚度降低，敲除神经元APOE4后恢复。图c，d：PS19-fE4小鼠海马出现神经脱髓鞘改变和神经元过度兴奋，敲除神经元APOE4后恢复。

在髓鞘损伤的检测中也有类似的发现。

研究人员检测了PS19-fE4小鼠海马区髓鞘损伤情况和髓鞘修复情况。结果发现APOE4存在的情况下小鼠髓鞘受损严重。在海马区特异性敲除APOE4后，髓鞘受损情况和损伤修复情况均恢复到了与PS19-fE3小鼠相似的水平。

除此之外，研究者们还发现与PS19-fE3小鼠相比，PS19-fE4小鼠CA1-CA3环路过度兴奋，小胶质细胞和星形胶质细胞明显激活。APOE4敲除后这两种现象都得到了缓解。

由此可见，神经元内APOE4的敲除减缓了Tau蛋白病理状态下的神经元死亡、神经系统脱髓鞘改变和神经元功能的改变。

通过上述结果，我们不难发现，神经元内APOE4的存在不仅影响了神经元本身，还影响了胶质细胞。那么在整个海马区域，是不是所有细胞都受到了这种影响，共同推动了神经退行性改变的进展呢？

接下来的实验中，研究者们对PS19-fE3，PS19-fE4，PS19-fE4/Syn1-Cre三组小鼠海马区的细胞进行了单细胞核转录组分析，根据不同的细胞标记基因表达水平变化，将整个海马区的细胞分成了34个类群。

根据每群细胞在三组小鼠中数量占比的不同，研究者们将在PS19-fE4小鼠中显著增加的细胞群定义为神经元APOE4介导的疾病相关(nE4-DA)细胞群。

图a: 单细胞核转录组分析将海马细胞分为34个亚群。图b: 三组小鼠中不同亚群细胞中APOE表达情况。图c：疾病相关神经元中高表达和低表达的基因。图d：PS19-fE4/Syn1-Cre小鼠与PS19-fE4小鼠相比疾病相关神经元中基因表达的变化情况。

在对这些特殊细胞群进行基因表达分析时，研究人员有了令人兴奋的发现。

不论什么种类的细胞中，nE4-DA细胞群均高表达Hspa8，Hsp90aa1，Hsp90ab1，Calm1，Calm2，Nrgn和Ubb这几种基因。

不仅如此，通过对PS19-fE4/Syn1-Cre小鼠的nE4-DA细胞群进行分析，研究者们发现清除神经元中的APOE4基因后，上述基因表达量降低了。这说明APOE4的清除不仅改变了nE4-DA细胞群的数量，还改变了nE4-DA细胞群的基因表达。这些在APOE4存在情况下高表达的基因，可能就是解开APOE4致病机制之谜的关键。

总的来说，本研究重点关注了神经元中APOE4对Tau蛋白病理的推动作用，发现神经元中特异性敲除APOE4可以使海马中的病理性Tau蛋白含量下降81%。尽管神经元中的APOE4如何介导其它细胞的病理变化还有待探索，但本文已经为我们提供了很有利的证据。如果能够找到安全稳定的方法特异性敲除神经元中的APOE4基因，也许能够降低这类人群的患病风险。

参考文献：

[1] Corder EH, Saunders AM, Strittmatter WJ, et al. Gene dose of apolipoprotein E type 4 allele and the risk of Alzheimer’s disease in late onset families. Science. 1993;261(5123):921-923. doi:10.1126/science.8346443

[2] Koutsodendris, N., Blumenfeld, J., Agrawal, A. et al. Neuronal APOE4 removal protects against tau-mediated gliosis, neurodegeneration and myelin deficits. Nat Aging (2023). https://doi.org/10.1038/s43587-023-00368-3

[3] Shi Y, Yamada K, Liddelow SA, et al. ApoE4 markedly exacerbates tau-mediated neurodegeneration in a mouse model of tauopathy. Nature. 2017;549(7673):523-527. doi:10.1038/nature24016

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β淀粉样蛋白（Aβ）沉积是AD的典型病理特征，它会引起神经元和突触逐渐丢失，最终引起认知障碍[1]。作为中枢神经系统中专业的吞噬细胞，小胶质细胞在AD的发生发展过程中发挥着重要的作用，Aβ可促进小胶质细胞活化为疾病相关小胶质细胞（DAM）。

TREM2和CLEC7A是小胶质细胞上的免疫受体，它们可以激活下游的脾脏酪氨酸激酶（SYK），促进小胶质细胞活化成为DAM清除Aβ斑块[2，3]。有研究表明，TREM2缺失或者TREM2^R47H突变会损害小胶质细胞活化成为DAM的能力，并减弱其清除Aβ斑块的能力[2]。

以上研究表明，SYK有可能在小胶质细胞响应Aβ刺激过程中发挥关键作用，但是目前并没有直接的证据证明这一猜想。近期，由华盛顿大学医学院Marco Colonna教授领衔的研究团队，在顶级学术期刊《细胞》发表研究成果，他们发现SYK确实是小胶质细胞活化成为DAM所必需的，SYK缺失会导致小胶质细胞清除Aβ的能力显著下降，从而加速AD模型小鼠疾病进展[4]。

更重要的是，他们还发现，对于不能激活SYK的TREM2^R47H突变型小鼠而言，CLEC7A激活性抗体治疗可以帮助激活SYK，从而增强小胶质细胞清除Aβ斑块的能力。

这项研究成果不仅表明SYK是小胶质细胞响应Aβ刺激的核心调控因子，同时也提示，激活CLEC7A或许是一种有前景的AD免疫疗法。

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为了确定SYK在AD小鼠的小胶质细胞中是否发挥作用，研究团队检测了5xFAD小鼠小胶质细胞中SYK的磷酸化水平，发现相比于WT小鼠，AD小鼠小胶质细胞中SYK总蛋白量并未变化，但是SYK磷酸化水平显著上升。

因此，研究团队构建了小胶质细胞SYK条件性敲除的AD小鼠模型——Syki^△MG-5xFAD小鼠，给小鼠饲喂他莫昔芬（TAM）即可诱导小胶质细胞特异性敲除SYK，可以用于研究SYK在AD小鼠小胶质细胞中的功能。

研究团队发现，敲除小胶质细胞上SYK后，在非AD模式小鼠（Syki^△MG小鼠）中，小胶质细胞的数量并未发生变化；但是在Syki^△MG-5xFAD小鼠（会自发AD）中，敲除小胶质细胞上的SYK后，小鼠大脑皮质和海马区的Aβ沉积显著增加，并且Aβ斑块附近的小胶质细胞数量显著降低，而远离斑块的区域小胶质细胞的密度没有明显变化。体外吞噬功能检测以及体内标记实验均表明，敲除SYK后小胶质细胞吞噬Aβ斑块的能力显著下降。

这些数据表明，SYK对于稳态条件下小胶质细胞的发育和自我更新来说不是必需的，但是SYK对维持小胶质细胞对Aβ的响应能力来说是必需的。

敲除AD小鼠小胶质细胞中SYK损害了小胶质细胞对Aβ的清除能力

既然敲除SYK损害小胶质细胞清除Aβ斑块的能力，那么这是否会影响到AD的进展呢？

为了回答这个问题，研究团队对小鼠大脑进行了免疫荧光染色，结果显示敲除小胶质细胞的SYK后，小鼠大脑中Aβ沉积量明显增加，并伴随着神经元损伤的增加，以及小鼠认知能力的下降。

这些数据表明，敲除小胶质细胞的SYK明显加快了AD的进展。

敲除小胶质细胞中的SYK使Aβ沉积增加，并导致神经元损伤以及认知能力下降

接下来，研究团队通过单细胞转录组测序分析了敲除SYK对小胶质细胞转录组的影响，聚类分析显示，敲除SYK后，DAM细胞几乎消失了，但是增殖状态的小胶质细胞以及DAM前体TM1亚群的数量并未减少。免疫荧光染色也得到了同样的结论。

这些数据表明，敲除SYK后小胶质细胞对Aβ刺激仍有响应，但是并不能完全活化成为DAM。

敲除SYK使得小胶质细胞不能活化成为DAM

之前的研究表明，SYK是TREM2信号通路的关键组成部分，同时也是其他受体下游信号组成部分，因此研究团队想知道SYK缺失和TREM2缺失对小胶质细胞的影响有什么不同。

为了探究这个问题，研究团队整合了SYK缺失小胶质细胞以及TREM2缺失小胶质细胞的单细胞转录组测序数据，分析发现TREM2和SYK缺失后，小胶质细胞均不能获得DAM表型，但是只有SYK缺失的小胶质细胞的DAM前体TM1亚群会增加。

这些数据表明，除了SYK通路之外，TREM2下游应该还有一条其他的通路，这条通路也能支持小胶质细胞增殖和进展到TM1阶段。

通过对TREM2下游接头蛋白的分析，研究团队发现这条信号通路是TREM2-DAP10。值得注意的是，研究人员还发现，TREM2下游的SYK通路和DAP10都是小胶质细胞完全激活所必需的。

SYK与TREM2缺失的小胶质细胞具有不同的分化能力

在之前的研究中，研究人员在人体内发现TREM2^R47H突变体不能激活SYK，携带这个突变会使小胶质细胞对Aβ斑块的清除能力下降[2]。因此他们想尝试激活其他能够招募并激活SYK的细胞表面受体，来挽救携带TREM2^R47H突变的小胶质细胞。最终选择了CLEC7A——小胶质细胞上的CLEC7A在AD发展过程中上调。

研究团队为TREM2^R47H-5xFAD小鼠注射激活性抗CLEC7A抗体后，发现小胶质细胞SYK磷酸化水平升高，吞噬Aβ斑块的能力显著增强。这些数据表明，激活CELC7A能够部分弥补TREM2突变导致的SYK激活不足。

总而言之，这项研究成果表明，SYK对于小胶质细胞完全活化成为DAM来说是必不可少的，SYK缺失会导致小胶质细胞停留在DAM前体状态，清除Aβ的能力下降，加速AD的发展。

机制总结图

对于携带TREM2^R47H突变，小胶质细胞中SYK无法激活的情况，该研究提供了一种解决思路——激活CLEC7A，弥补因TREM2缺失引起的SYK激活不足，进而增强小胶质细胞吞噬Aβ斑块的能力。这提示，我们或许可以开发激活CLEC7A的药物来治疗TREM2^R47H突变的AD患者。

需要注意的是，在这项研究虽然发现CLEC7A激动性抗体可以激活SYK并增强小胶质细胞的吞噬功能，但是没有研究这种治疗能否减少小鼠大脑中Aβ斑块的数量，以及对小鼠认知的影响。因此，这个研究成果仍待后续研究进一步探索。

来自： 奇点神思

造成此性别差异的因素一直存在争议。有观点认为，可能是因为有更多的女性活到老年，使得女性患者绝对数自然大于男性[2]。但是，也有研究指出女性特有的激素变化是其具有AD高风险的原因之一[3]。

截至目前，女性高易感AD的分子机制尚未得到阐明。最近，美国凯斯西储大学医学院Jung-A.A.Woo和David E.Kang研究团队在著名期刊Cell上发表重要研究成果[4]。该研究提出了X染色体基因表达的泛素特异性肽酶11（USP11）可能是导致女性AD风险升高的原因。USP11可以使tau蛋白去泛素化，从而导致了tau蛋白的病理性聚集。

更重要的是，研究人员发现雌性小鼠和女性大脑中有着更高的USP11水平，并进一步验证了敲除usp11可以保护雌性小鼠免于tau蛋白病理影响，从而改善认知障碍。

若能抑制USP11介导的tau蛋白去泛素化，会减少女性对tau蛋白病理的易感性。这可能为降低女性患AD的风险提供了一个方向。

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让我们看一下这项研究是如何展开的。

tau蛋白的聚集和清除受到各种翻译后修饰的控制，包括磷酸化、甲基化、乙酰化和泛素化[5-8]。其中泛素化主要通过泛素-蛋白酶体系统和自噬-溶酶体通路来完成tau蛋白的清除[9]。

一旦tau蛋白的清除过程遭到破坏，那么它就会在神经元内发生病理性聚集，进而导致神经元的破坏。

事实上，人类基因组编码大约100种去泛素酶（DUBs），其中近一半是泛素特异性肽酶（USPs）[10]。为了研究USPs在tau蛋白调控中的作用，研究人员进行了功能性小干扰RNA （siRNA）筛选，确定了tau 蛋白的两个阳性调控因子USP13和USP11。

鉴于USP11位于X染色体上，所以研究人员提出假设，USP11可能是女性对tau蛋白病敏感的原因之一。

研究人员通过细胞转染技术发现， USP11的过表达显著增加了不溶性tau蛋白（神经元纤维缠结的主要成分）而未改变可溶性tau蛋白。这表明USP11促进了tau蛋白的不溶性和病理聚集。

A-B：USP11促进tau蛋白的不溶性

C：USP11增加tau蛋白的病理聚集

当研究人员将USP11加到tau蛋白泛素结合物中24小时后，除赖氨酸254外，几乎所有的泛素结合物都从tau蛋白中去除。这也证实了USP11可以去除tau蛋白泛素结合物导致去泛素化。

USP11去除tau蛋白泛素结合物

在胚胎发育早期，女性有一条X染色体具有转录活性而另一条将失活。然而，有意思的是，有研究曾指出USP11可以逃避这种失活[11-12]。这也就意味着，相对于男性而言，USP11会在女性中存在过表达的现象。

事实也确实如此，研究人员发现，AD女性患者大脑中USP11含量与tau蛋白病理的正相关性确实比男性更高一些( r²=0.5759，P<0.0001)，在多元线性回归分析后，此结果仍有意义。这说明USP11的累积可能是女性tau蛋白病理的驱动因素。

E-F：USP11与女性tau蛋白病理强相关

接下来，研究人员在小鼠中敲除usp11来验证对tau蛋白病理的清除影响。

结果发现，与未敲除usp11的雌鼠（tau^P301S）相比，敲除usp11的雌鼠（tau^P301S;usp11^-/-）大脑中，不溶性的总tau蛋白和磷酸化tau蛋白减少了50%左右。虽然tau^P301S;usp11^-/-雄鼠的不溶性tau蛋白也有所减少，但其清除效应不及雌鼠。

研究人员进一步对5个月大的雌鼠脑切片进行了电生理记录，来验证USP11的敲除对突触间连接强度的调节影响。

研究人员通过双脉冲易化（PPF）和长时程增强（LTP）实验发现，tau^P301S雌鼠的场兴奋性突触后电位（fEPSP）比值显著降低，且tau^P301S雌鼠脑切片在1小时内LTP严重钝化。

然而，tau^P301S;usp11^-/-雌鼠表现出的fEPSP比值与LTP的诱导和维持是正常的。这表明usp11的敲除可恢复突触可塑性，从而改善认知障碍。

C：5月龄雌鼠PPF的定量分析

D：5月龄雌鼠LTP的定量分析

最后，研究人员通过水迷宫的获得性训练和探查试验发现，与tau^P301S雌鼠相比，tau^P301S;usp11^-/-雌鼠发现隐藏平台的时间明显更短，进入靶区平台的时间也更短，空间记忆能力增强，这说明usp11的敲除可以改善雌鼠的空间记忆障碍。然而，usp11的敲除对雄鼠的空间记忆改善意义不大。

总的来说，性别是除年龄和APOE ε4以外的散发性AD的重要风险因素。本研究结果提示，女性大脑中USP11的生理性表达高于男性，更容易受tau蛋白负担的影响。若能抑制USP11介导的tau蛋白去泛素化可能会为AD女性患者的治疗提供一个新的方向。

来自： 奇点神思

近些年来，科学家积极探索延缓、预防和治疗阿尔茨海默病的途径，取得了巨大进展，而且研究势头还在增长。尽管如此，目前仍然没有十分有效的治疗方案来预防或治愈阿尔茨海默病，现有方法主要是帮助患者维持心理功能，治疗潜在疾病过程，以及管控行为症状。

近日，美国凯斯西储大学医学院 David E. Kang 和 Jung A. Woo 研究团队取得了重要研究成果，他们通过对小鼠和人类脑组织研究揭示了女性更易得阿尔兹海默病的分子机制，为人类攻克阿尔兹海默病提供了理论基础。相关研究成果于10月4日发表在了《Cell》杂志上，题为“X-linked ubiquitin-specific peptidase 11 increases tauopathy vulnerability in women”。

已有大量研究阐述了tau蛋白在神经细胞中异常聚合是造成阿尔兹海默病的重要原因。在大脑中，tau作为一种微管相关蛋白，可形成不溶性细丝，对调节和维持神经元的正常结构和功能具有重要作用。Tau聚集和清除受到各种翻译后修饰的控制，包括磷酸化、甲基化、乙酰化和泛素化。在患有阿尔茨海默病和相关的 tau蛋白病的大脑中，tau无法正常清除并异常聚集为成对的螺旋细丝并积累为神经原纤维缠结，会导致神经细胞丧失功能。

基于此，研究团队对22个CNS（中枢神经系统）中的DUBs（去泛素化酶）进行了siRNA筛选，并确定了tau的两个正向调节因子：USP13和USP11。其中，USP11位于X染色体上，与女性有关。因此，研究人员假设在女性大脑中，USP11的蛋白表达量高于男性，导致女性比男性有更多的异常tau蛋白沉积，从而增大了女性得阿兹海默病的风险。

女性比男性有更多的异常tau蛋白沉积

为验证上述假设，研究人员将阿兹海默病患者的脑组织切片进行免疫荧光染色，并设置没有痴呆症的对照组。首先，通过稳定表达野生型（WT）tau的HeLa细胞（HeLa-V5-tau，0N4R）中进行功能性siRNA筛选，研究者发现降低USP11或USP13的表达量均会导致tau水平显著降低。其中，敲低USP11可使tau水平降低约45%。同时，环己酰亚胺（CHX）实验表明，与对照siRNA相比，USP11显著提升了tau的数量。这一结果证明了USP11去泛素化酶是tau的正调节剂。

HeLa-V5-tau细胞中蛋白质的代表性印迹及tau的量化

为了确定由于USP11过表达而增加的不溶性tau是否发生了病理性聚集，该团队采用过滤器陷阱测定来捕获聚集的蛋白质。研究数据显示，从含有USP11C318型的可溶性裂解物中捕获的tau很少，而在含有USP11的不溶性部分中，聚集的tau显著增加。这表明USP11过表达改变了tau水平，并导致tau在大脑中异常聚合。

不溶性tau聚集体的量化

值得注意的是，雌激素会促进位于X染色体上的USP11表达，而USP11又会反过来调节女性在各个方面的生物学特征。因此，研究人员寻找了人脑中USP11性别二态性的证据。结果显示，与男性AD大脑相比，USP11积累与女性AD大脑中的tau病理呈现出显著的正相关，表明USP11积累是女性患AD风险比男性更高的重要驱动因素。而在无病的女性和雌性小鼠中，USP11表达比患病群体更高。 

女性AD中USP11与tau积累的相关性

总的来说，该研究发现女性大脑中过量的USP11酶水平会导致tau过度去泛素化，从而阻止神经细胞中tau蛋白的正常清除。当过量的tau没有被消除时，会形成导致AD的病理性聚集体。研究显示，USP11的基因存在于X染色体上，女性有两条X染色体，而男性只有一条，这是增大了女性得阿尔兹海默病的风险。

这项研究的意义在于，从分子机制角度揭示了女性比男性更容易患AD的一个重要原因。由于USP11是一种酶，而酶通常可以在药理学上被抑制，这为开发新的神经保护药物提供了新的理论基础。

参考：

1.https://doi.org/10.1111/j.1755-5949.2010.00177.x

2. https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.09.002

来自： 生物谷

最近在维也纳举行的欧洲神经病学学会大会上提出的新研究发现，在感染COVID-19之后，患者患几种神经系统疾病的风险增加。该研究发现，跟未感染者相比，COVID阳性者患阿尔茨海默病、帕金森氏症和中风的风险都有所增加。

自 cnBeta.COM

根据休斯顿德克萨斯大学健康科学中心历时 4 年多的一项新研究发现，相比较从未接种过流感疫苗的人来说，那些至少接种过一次的同龄人患阿尔茨海默病的可能性低 40%。

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全球疾病负担数据显示，2019年全球有5740万痴呆症患者，预计到2050年这一数字将达到1.5亿。阿尔茨海默病（AD）占全球痴呆症病例的60%-70%，是21世纪的主要健康挑战之一。导致痴呆症（尤其是阿尔茨海默病）的神经退行性病变通常是渐进的，在患者残疾前已经发展了数十年。

自 药明康德

Iris Murdoch

Sherman博士援引了针对小说家Iris Murdoch晚期作品中词汇的研究，显示她被确诊患阿尔茨海默病之前的好几年就出现了词汇使用上的变化。

杂乱冗长的说话方式可能是阿尔茨海默病的早期征兆。相关研究显示，在出现更严重的神经功能下降的几年前，患者就会出现语言表达方式上的细微变化。

参与该研究的科学家们认为，这或许可以让我们在患者进展到可被确诊为阿尔茨海默病之前的十几年，便可探知到这些语言能力的改变并进而预测其患病危险。

麻省综合医院（MGH）心理评估中心临床主任Janet Cohen Sherman说，目前在阿尔茨海默病方面最大的挑战之一，是如何能在病理变化极轻微的早期获得发现，且能将这种表现与自然衰老带来的变化相区别。

本月于波士顿召开的美国科学发展协会年会上，Sherman博士概述了对轻度认知功能障碍患者的新研究，揭示了独特的语言能力减退是失智症的前兆。

“截至目前的很多研究都关注了记忆力方面的变化，而我们发现语言能力也同样发生了改变”，她说。

Sherman博士引述了对小说家Iris Murdoch晚期作品中词汇的研究，显示她被确诊患阿尔茨海默病之前的好几年就出现了词语使用上的变化。重复及含义模糊的词汇也同样高频出现在犯罪小说作家Agatha Christie的最后一部小说中，尽管那时她尚未被确诊阿尔茨海默病。另一项对白宫媒体发布会记录稿进行的研究，罗纳德·里根在总统任期出现了同样惊人的语言变化，而在任时，与其同龄的乔治·布什总统则没有显示出语言能力的下降。

Sherman博士说：“里根在演讲中已经开始出现某些词汇使用频率的下降，且伴随着重复，他还开始频繁使用填充词和那些语意空洞的词，像这个、那个、基本上、实际上或那么等等。”

这种情况的根本原因是日益恶化的“思维疏漏”，而不是单纯变啰嗦了。Sherman博士说：“当然，很多人可能说话就是啰嗦，这倒不必过分担心。”

Sherman博士与同仁们之前率先启动了对“回归假设”的检测，这是一个基于认为语言能力的丧失顺序与幼时语言习得顺序正相反的假设，表现为复杂的词汇会最先丧失。

这个假设最后被证明不正确。但研究团队同时发现，失智症患者伴随着独特的语言缺损。在其中一个研究中，科学家们比较了三组人群的语言能力：22位年轻健康志愿者、24位老龄健康志愿者和22位轻度认知功能受损的患者。

在用给到的三个词，如：“钢笔”、“墨水”和“纸”进行造句的练习中，健康志愿者通常可以将他们组成一个单句，但轻度认知功能受损组往往采用迂回的句式，如：去商店里，并买一只笔…

“他们在传递信息时更缺乏简洁性，句子更长，且难以扣题。你会觉得，他们总是拐弯抹角地表达意思”，Sherman博士总结道：“这是认知受损组和健康组的一个非常显著的不同”。

另一些测试中，研究对象被要求重复研究人员读出的短语。词汇或语法的复杂性看来并不成问题，但那些轻度认知功能障碍的患者往往会出现思维阻滞，特别是当句子或短语中含有易引起歧义的代名词的时候，如：“在他毕业后，Fred拜访了Bob”，会需要动用更多的思维灵活度来确定语义。

随着一系列旨在清除患者脑内淀粉样沉积的药物在临床研究中无法显示出减缓认知能力的下降，阿尔茨海默病得到有效治疗的前景变得不太明朗。在2002年至2012年间，高达99.6%的预防、治疗或改善阿尔茨海默病症状的药物研究进展得极为缓慢，或者直接被中止。

有些人认为这些药物失败的原因，可能部分源于当阿尔茨海默病被确诊时，疾病已经引起了不可逆的脑损伤，即使治疗也无法起到帮助作用了。

Sherman博士说：“所以，我们正试图将阿尔茨海默病的疾病探查向前推进至更早期、仅有细微病变出现时。”

目前英国有850,000失智症患者，到2025年，这一数字将达到一百万。去年，失智症超过心脏病跃居英格兰和威尔士致死性原因的首位。

你昨晚睡了多久？上周又睡了多长时间呢？这问题的答案可能与你未来的精神健康息息相关。

全球有超过4400万阿尔茨海默病患者，我的家人也位列其中。这种疾病对健康、经济和个人造成的影响是惊人的。随着人类寿命的增长，这个数字还在持续攀升，但与此同时，总睡眠时间的减少也在其中起到了不可忽视的作用。

作为一个睡眠科学家，我在几年前开始对睡眠和阿尔兹海默病之间的联系产生了兴趣。我的发现很惊人：睡眠缺乏导致的认知功能下降与阿尔茨海默病的症状相似，而睡眠充足与否是导致一个人未来会不会患阿尔茨海默病最重要的因素之一。这一发现带来的影响是巨大的，它迅速填补了我们对阿尔茨海默病认知的空白，现在我们意识到，睡眠也可以用于诊断、治疗、甚至预防阿尔兹海默病。

蛋白堆积和记忆衰退

随着年龄的增长 ，我们睡眠的质量越来越差，尤其是深度非快速动眼睡眠（NREM）总时长会变短。而不幸的是，非快速动眼睡眠正是大脑用来巩固新记忆、防止遗忘的睡眠阶段。

如果我们检测阿尔茨海默病患者的睡眠，就会发现他们的深度睡眠障碍现象显著，甚至在他们表现出症状的前几年，这种睡眠问题就出现了。这表明它可能是阿尔兹海默病的早期信号，甚至是致病原因。病人被确诊之后，随着病情的发展，睡眠障碍的程度也会逐渐加深，这进一步印证了两者之间的联系。

然而，直到近几年我们才发现这种联系不仅仅只有相关性。虽然还有很多因素有待进一步了解，但我们已经认识到，睡眠障碍和阿尔茨海默病之间呈现一种互为诱因、相互加速的状态。

阿尔茨海默病与一种毒蛋白（β-淀粉样蛋白，amyloid β-protein）的堆积有关，它们成块或成斑地在大脑里堆积。淀粉样蛋白斑块对脑细胞是有毒的，会让它们丧失功能直至死亡。奇怪的是，这种蛋白只攻击大脑的特定区域，其他区域则安然无恙，此中机制至今无人能解答。

阿尔兹海默病（右）与β-淀粉样蛋白的堆积有关

最让我震惊的是，无论在阿尔茨海默病的早期还是晚期，这种淀粉选择攻击的区域都是大脑前额叶的中部。如果你把你的手指放在鼻梁上，然后向上移动约5厘米，你就会找到前额叶中部的位置了。这个位置与深度非快速动眼睡眠的脑电活动息息相关。

早在2007年，我就想知道，阿尔茨海默病患者中出现的这种深度非快速动眼睡眠受干扰的现象，会不会是因为疾病会侵蚀特定脑区，而这些脑区正是调控睡眠的关键。于是我们在位于加州大学伯克利分校的睡眠研究中心开始了探索：“睡眠可以用来预测人们几十年后患阿尔茨海默病的风险吗？”

十年后，我们检测了数百位65-90岁的老人，他们的大脑中都有不同程度的淀粉样蛋白堆积。我们发现：前额叶中部的淀粉样蛋白堆积越多，深度睡眠的质量就越受影响。更重要的是，淀粉样蛋白斑块对中老年人的影响并不只是深度睡眠缺失那么简单，它甚至剥夺了深度非快速动眼阶段的慢脑电波。这种特异性的睡眠缺失告诉我们，脑中的毒性淀粉样蛋白堆积并不仅仅是“普通老龄化”的过程，而是一种疾病特征。

了解到这一点后，我的研究重心就转移到了疾病诊断上。既然疾病影响了脑电活动，我们就考虑是否可以用脑电波里这种特殊频段的缺失来筛查阿尔茨海默病的潜在危险人群，这样就可以在发病前几年甚至前几十年发现他们。如果睡眠中脑电波频段缺失确实是一种早期危险信号，我们就可以用相比大脑成像更廉价、更无损的睡眠监测来筛查大量人群，提前进行医学干预。

基于这些发现，我们开始寻找阿尔茨海默病里另一块缺失的拼图：堆积的毒性淀粉样蛋白斑块是如何导致记忆衰退的？

我们知道毒性淀粉样蛋白斑块只在特定脑区堆积。但神奇的是，大脑中行使记忆功能的重要组织，海马体，几乎不受到这种攻击。那么毒性淀粉样蛋白堆积是如何导致患者的记忆消退的呢？这个问题一直困扰着科学家们。

睡眠不足是幕后黑手

在我看来，睡眠障碍就是这个问题中缺失的一环。我们知道在健康的年轻人中，深度非快速动眼睡眠慢脑电波开启了“保存”按钮，帮助我们巩固新知，也帮助我们重拾过去的经历。

如果在阿尔茨海默病中，淀粉样蛋白阻碍了深度非快速动眼睡眠，那么或许这种睡眠障碍就是阻碍老年人储存记忆的罪魁祸首？

为了测试这个想法，我们做了一个实验：让老年阿尔茨海默病患者记忆一系列的新知识，他们脑中淀粉样蛋白堆积程度存在差异。第二天早上，在记录了他们一夜的睡眠情况之后，我们检测了他们的睡眠对记忆这些新知识发挥的作用。

我们发现大脑前额叶中部淀粉样蛋白堆积最多的人，深度睡眠损失程度最严重，他们对新知识的记忆和储存状况也最差。一夜之间，他们就遗忘了这些知识。所以，深度非快速动眼睡眠障碍就是一个隐藏的中介，把淀粉样蛋白堆积和记忆缺失联系了起来。

但是，这只是故事的一半，而且只是次要的一半。我们的研究显示了阿尔茨海默病里淀粉样蛋白斑块可能与深度睡眠的缺失有关，但睡眠的缺失是否真的会导致淀粉样蛋白在大脑中的堆积呢？如果答案是肯定的，我们将被迫接受这个残酷的事实：日复一日、年复一年的睡眠不足，将会导致淀粉样蛋白在大脑中加倍堆积，并最终增长你患阿尔茨海默病的风险。

在我们进行研究的同时，纽约罗彻斯特大学（University of Rochester）的Maiken Nedergaard做出了近几十年来睡眠研究中最惊人的发现之一。通过研究小鼠，Nedergaard发现大脑中存在一种废料处理系统——类淋巴系统。这个系统由围绕着神经细胞的并释放电流的胶质神经细胞组成。就像淋巴系统负责排出身体里的有害物质一样，类淋巴系统用脑脊液收集并分解神经细胞工作后产生的有害的代谢废物。

虽然类淋巴系统在白天也很活跃，Nedergaar和她的团队发现，在深度非快速动眼睡眠中，这个清洁系统最为活跃，这一过程中大脑排出的废物是白天的10到20倍。我们可以把它看作夜间的强力净化。

如果这还不够惊人，Nedergaar做出了第二个发现，解释了为什么脑脊液在夜间可以尤其活跃地排出代谢废物。在深度非快速动眼睡眠中，大脑中胶质细胞的体积比白天缩小了60%。这给脑脊液留出了更大的空间来清除代谢废物。你可以把胶质细胞想象成一座会在夜间缩小体积的神奇大楼。每天夜里，当这座大楼的体积缩小之后，清洁工们就能更方便地接触到白天产生的垃圾，然后带着高压水枪，把角角落落都洗个干净。

类淋巴系统就是大脑的“下水道” 图片来源 https://www.psychologytoday.com

这与阿尔茨海默病有什么关系？Nedergaar发现夜间被类淋巴系统冲洗掉的有毒垃圾里包括淀粉样蛋白——这正是导致阿尔兹海默病的元凶。另一发现也支持了这个结论：华盛顿圣路易斯大学的David Holtzman和他的团队在剥夺小鼠深度非快速动眼睡眠之后，发现了小鼠脑中的淀粉样蛋白堆积显著增长。

当然，小鼠和人类之间有很多显著的差异。如果我们缺乏睡眠也会有一样的结果吗？今年七月，Holtzman证实了这一猜想。他的团队剥夺了一部分健康成年人的深度非快速动眼睡眠，但保持睡眠的总时长不变。在被试者入睡之后，他们播放了一种不至于吵醒被试者，但又足够让他们从深度睡眠回到浅度睡眠的声音。第二天他们测量了受试者们脑脊液中的淀粉样蛋白的含量。他们发现，在失去了深度非快速动眼睡眠的夜间清洁功能之后，与阿尔兹海默病有关的淀粉样蛋白堆积显著增多了。

这个实验铁证如山，确认了深度睡眠的缺失会直接导致人脑中的淀粉样蛋白含量迅速升高。简单地说，睡眠是我们对神经系统的救世主，也是我们大脑的清道夫。

这些发现证明了睡眠不足与阿尔茨海默病的病理机制互为因果，进而形成恶性循环。没有充足的睡眠，淀粉样蛋白就在大脑中堆积，特别是生成深度睡眠的区域。紧接着，深度非快速动眼睡眠的缺失进一步阻碍大脑在夜间清除淀粉样蛋白，导致更多淀粉样蛋白堆积。淀粉样蛋白越多，深度睡眠越少，反之亦然，循环往复。

能通过改善睡眠延缓疾病吗？

所有的这些发现都指向一个令人不安的预测：你一生中缺少的睡眠都会显著提高你患阿尔茨海默病的风险，这一关联现在已经被许多流行病学研究证实并报道了。如果你患有睡眠失调类疾病，例如失眠或睡眠呼吸暂停，并且没有得到有效的治疗，你患阿尔兹海默病的风险会进一步增长。

但是如果反过来思考，我们就会得到一种非常乐观的预测：如果我们能改善睡眠，我们或许就能减少罹患阿尔茨海默病的风险，或至少可以延缓发病。

早期的临床研究也证实了这一点，科研人员对患有睡眠障碍性疾病、但并没有发展成阿尔茨海默病的中老年患者进行研究。当他们的睡眠障碍被成功治愈之后，他们认知能力的衰减速度降低了，阿尔茨海默病的病发也延迟了至少10年。

所以，提升睡眠的长度和质量能够帮助我们抵御阿尔茨海默症。对那些没有睡眠问题的健康人来说，这意味着要投入更多的时间来睡觉睡，最好一晚上能睡够八小时。

可是对于那些睡眠困难，或者由于衰老和痴呆，在生理上无法入睡人群来说，又该怎么办呢？药物似乎并不是解决的办法。目前的助眠药物都无法帮助患者产生自然睡眠，并且与更高的死亡率和患癌率相关。

我的研究团队现在正在尝试用数种大脑电刺激方法，来为老年人和痴呆患者延长深度非快速动眼睡眠。就像合唱团成员跟随领唱一样，我们试图用电流来“跟唱”患者减弱了的睡眠脑电波，人工使它们增强。我们希望在帮助患者恢复一部分深度睡眠之后，可以拯救他们退步了的学习能力和记忆力。

以上所说的只是治疗方法，但我的终极目标是能够预防阿尔茨海默病。如果我们的小规模试验能够成功，我希望以后能研发出一种性价比高、容易普及、能重复使用的方法。最理想的情况是，能在中年人深度睡眠开始减少的时候就人工为他们助眠，这要比阿尔茨海默病最终发展成定局提前几十年。我承认这一目标设的有些过高，显得野心勃勃，甚至看起来很鲁莽，但当一个人目睹家人与这种可怕的病魔斗争时，这个目标又变的义不容辞。

最后，需要澄清的是：睡眠不足只是导致阿尔茨海默病的几种重要原因之一。睡眠本身并不是消除痴呆症的魔法。但无论你现在年龄多大，把睡眠放在首要的位置都是降低你患阿尔茨海默病风险的有效方法。这是一个值得让我们每个人警醒的事实。

来自：环球科学ScientificAmerican”，撰文 | Matthew Walker，翻译 | 张清越，审校 | 李晶晶。