上世纪30年代，来自美国康奈尔大学的研究人员发现，限制卡路里摄入能够使大鼠寿命延长近一倍！这是人类第一次切实地感受到“生命是能够被延长的”，逐渐拨开了衰老和延寿的面纱，化不可能成为了可能。

除了动物实验成果喜人之外，人类试验也得到了类似的结果。

一项由美国国家衰老研究所和美国国家卫生研究院联合开展的、迄今为止最大规模的人体长期热量限制试验显示：在长时间（约2年）热量摄入降低14%的情况下，能够显著改善衰老标志物以及长寿预测指标。

限制饮食的延寿作用（图片来源：Nature）

不过在以往的文章中，研究者更多关注得是“八分饱”摄食量与“延年益寿”之间的关联。但近日，Science的重磅研究Effects of hunger on neuronal histone modifications slow aging in Drosophila却提出了另一种可能性——饥饿感本身足以延长寿命，而非食物摄入量影响了衰老。

具体来说，饥饿的神经状态起到了调解衰老的作用。在限制支链氨基酸（BCAAs），或激活调控饥饿的神经元使个体进入饥饿状态后，即使增加了进食量，依然能够延长寿命。

简单点说，只要感受到饿了，你就开始“续命”了！

饥饿延长了果蝇的寿命

事实上，饥饿感来源于编码进食动机的神经元群。为了再次确认“饥饿感本身能延寿”这一学说，研究者采用了更为直接的方法——光遗传学技术，即每天12小时采用红光照射刺激果蝇的神经元，诱导饥饿状态的产生。

结果发现，饥饿的果蝇们见到食物后真的会“大炫特炫”，它们的摄食量是对照组的2倍！但相比之下，实验组的果蝇居然还更为长寿。

再次证实，饥饿感才是“延寿之本”。

当然，一切的根源还要追溯到基因的改变。在低BCAAs饮食的一周内，果蝇的头部和大脑中组蛋白H3丰度以及组蛋白H3K9乙酰化明显下降，而正是组蛋白H3.3表达量的急剧增加刺激了果蝇进食。

这种较长时间的饥饿感，好像还改变了果蝇体内消耗的蛋白质数量的设定点，从而对衰老产生有益的影响。

支链氨基酸BCAAs会改变组蛋白乙酰化和H3丰度

正如本研究的通讯作者Scott Pletcher博士所述，本研究“不同凡响”之处在于发现——食物提供的营养多少并不是“热量限制”益处的关键，而饥饿感本身就足以延长寿命。

看来“饥饿感”才是那块“唐僧肉”啊！如若又想炫饭又想续命，只能期待科学家早日找到一个刺激人类饥饿感的方法了～（不过话说回来，饥饿感才是最难熬的吧）

参考资料：

[1] Debès C, Papadakis A, Grönke S, Karalay Ö, Tain LS, Mizi A, Nakamura S, Hahn O, Weigelt C, Josipovic N, Zirkel A, Brusius I, Sofiadis K, Lamprousi M, Lu YX, Huang W, Esmaillie R, Kubacki T, Späth MR, Schermer B, Benzing T, Müller RU, Antebi A, Partridge L, Papantonis A, Beyer A. Ageing-associated changes in transcriptional elongation influence longevity. Nature. 2023 Apr 12. doi: 10.1038/s41586-023-05922-y. Epub ahead of print. PMID: 37046086.

[2]Dorling JL, van Vliet S, Huffman KM, et al. Effects of caloric restriction on human physiological, psychological, and behavioral outcomes: highlights from CALERIE phase 2. Nutr Rev. 2021;79(1):98-113.

[3]K. J. Weaveret al.,Effects of hunger on neuronal histone modifications slow aging in Drosophila.Science380,625-632(2023).DOI:10.1126/science.ade1662

来自： 生物谷

尽管在动物实验的成果十分喜人，但人类不是果蝇，热量限制对人体产生的影响未必达到人们的预期。

因此，一项由美国国家衰老研究所（NIA）和美国国家卫生研究院（NIH）联合各大学、中心机构开展的一项名为 “Comprehensive Assessment of Long-term Effects of Reducing Intake of Energy” （热量限制及其长期效果综合评估，CALERIE）的临床研究，旨在评估长期热量限制对人体生理、心理、衰老标志物、长寿预测指标的影响。

这是迄今为止最大规模的平行随机对照的人体长期热量限制试验，共招募了 218 名年龄在 21-50 岁，BMI 在 22.0-28.0kg/m² 的健康人，试验组参与者每天的热量摄入降低 14%，对照组饮食照常，历时两年，在第 12 个月及 24 个月收集参与者的血液、脂肪等样本，并测量各项指标。

实际上科学家最开始是希望将热量摄入降低 25%，但这几乎是不可能实现的，参与者很难坚持下去，因此试验组的热量摄入仅降低了 14%，远低于动物实验中的 40%，不过从近几年陆续发表的结果来看，即使是 “八分饱”，似乎也能够产生不错的效果，还弥补了动物实验的不足。

该实验发现，长期 “八分饱” 能够改善人们的心理健康和生活质量，提高工作记忆，降低心血管代谢疾病风险，减轻体重，下调体内炎症水平和氧化应激水平等。

2 月 11 日，耶鲁大学的研究团队基于 CALERIE 2 的又一项重磅发现在国际顶级期刊 Science 发表——长期 “八分饱” 能够延缓人类免疫衰老，并确定了可以模拟这种效果的关键因子 PLA2G7，“无饿延寿”更进一步！

在以往的动物研究中，降低 40% 的热量摄入虽然提升了动物的寿命，但是在 “吃不饱” 的状态下，动物们的免疫功能下降，感染风险增加，并且 “饥饿” 还会让动物倍感压力，体内皮质醇分泌增多，进一步抑制免疫功能，在老年期免疫功能本就衰弱了，限制热量无异于雪上加霜，也是人们对热量限制的比较担心的一点。

但是在人体试验中，降低 14% 的热量摄入，不仅没有损害免疫功能，反而还延缓了免疫衰老，促进胸腺 T 细胞的产生。

胸腺是 T 淋巴细胞分化、发育、成熟的器官，作为重要的免疫器官，胸腺衰老的速度比其他器官更快，过了青春期就开始萎缩，到 40 岁时，70% 的胸腺已经被脂肪组织所替代，新生 T 细胞产生减少，而剩下的 T 细胞并不能有效对抗新的病原体，这也是老年人感染新冠病毒的风险更高、病情更重的原因之一。

在热量限制试验结束后，研究人员发现 “八分饱” 的试验组参与者胸腺体积与两年前相比明显增大、新生 T 细胞数量增多，而对照组参与者胸腺体积、功能几乎没有变化。

图注：试验组试验前胸腺大小（左）、试验结束后胸腺大小（右）

这一发现令研究人员感到兴奋，因为它意味着萎缩的胸腺重新恢复了活力，而之前几乎没有证据表明这一情况可以发生在人类身上。

随后研究人员对两组参与者血液中的 T 细胞进行测序，试图发现热量限制对 T 细胞基因表达的影响，遗憾的是，结果显示，血液中的 T 细胞基因表达并没有太大的改变。

但是科学家并没有放弃，他们猜测热量限制可能是先影响脂肪组织，通过代谢 – 免疫途径来对胸腺产生作用。

受热量限制影响最明显的脂肪组织，不仅是一个代谢器官，还是一个 “免疫器官”，当脂肪组织中的免疫细胞被异常激活时，就会产生炎症，而长期的炎症会诱发各种慢性疾病，加速衰老。

果然，热量限制确实改变了脂肪组织的基因表达，这些基因主要与线粒体生物合成、抗炎反应以及胰岛素信号等通路相关，而这些通路在寿命延长中发挥作用。

如果能从这堆基因中找到影响比较大的一个或几个基因，直接作用于这些关键基因，就能够在不节食的情况下，产生和热量限制一样的效果。

于是研究人员在小鼠身上进行基因编辑，试图找到那个能在小鼠身上复现临床结果的关键基因，他们成功了，这一基因就是Pla2g7。

Pla2g7 编码的 PLA2G7 能够激活炎症反应，血液中高水平的 PLA2G7 与各种代谢疾病、免疫疾病有关，如心血管疾病、II 型糖尿病、自身免疫病等。

热量限制使人体血液中 PLA2G7 含量显著降低，敲除了小鼠 Pla2g7 基因后，在不进行热量限制的情况下，24 个月的老年鼠（相当于人类 70 岁）和同龄鼠相比，胸腺更大，胸腺内免疫细胞更丰富，体内炎症水平更低，在高脂饮食状态下，也更不容易胖。

图注：对照组小鼠（上）及 Pla2g7 基因敲除鼠（下）在老年时期胸腺大小

图注：和对照组小鼠相比，Pla2g7 基因敲除鼠脂肪降解能力增加，免疫细胞炎症因子分泌减少

如此看来，只需降低体内的 PLA2G7 水平，就能获得热量限制的好处，这一发现为未来的抗衰疗法提供了一个新的靶点。

热量限制能不能延长人类寿命确实未知，至少在延长我们的健康寿命（无疾病生存期）是有很大希望的，活得久未必活得好，提高生命质量，健康步入晚年，“八分饱” 足矣。今晚少吃 1 个汤圆好了。