Science子刊 – 庄闲棋牌官网官方版 -199IT //www.otias-ub.com 发现数据的价值-199IT Sun, 19 Mar 2023 17:24:11 +0000 zh-CN hourly 1 https://wordpress.org/?v=5.4.2 Science子刊:科学家揭示大脑中产生新生神经元的特殊分子机制 //www.otias-ub.com/archives/1571693.html Wed, 22 Mar 2023 07:22:39 +0000 //www.otias-ub.com/?p=1571693 成年大脑中的一些区域含有静止或休眠的神经干细胞,其可能会被潜在重新激活从而形成新的神经元,然而,目前研究人员并不清楚其是如何从静止状态过渡到增殖状态的。

近日,一篇发表在国际杂志Science Advances上题为“Mitochondrial pyruvate metabolism regulates the activation of quiescent adult neural stem cells”的研究报告中,来自瑞士洛桑大学等机构的科学家们通过研究揭示了细胞代谢在上述过程中的重要性,同时他们还识别出了如何唤醒这些神经干细胞并对其再度激活。

如今生物学家能成功增加成年个体甚至是老年小鼠大脑中新生神经元的数量,这些结果对于开发治疗人类神经退行性疾病的新型疗法至关重要。干细胞拥有特殊的能力能持续产生细胞复制品以及具有特殊功能的分化细胞,神经干细胞(NSCs)则主要负责在胚胎发育期间负责构建大脑,并产生中枢神经系统中的所有细胞,包括神经元等。

让研究人员惊讶的是,即使在大脑完全形成后,神经干细胞依然能在特定的大脑区域中持续存在,并能在一生中制造新的神经元,这种称之为成体神经发生(adult neurogenesis)的生物学现象对于机体诸如学习和记忆过程等特定功能非常重要,然而在成体大脑中,这些干细胞会变得更加沉默或处于“休眠状态”,并能减少其再生和分化的能力。

科学家揭示大脑中产生新生神经元的特殊分子机制。

图片来源:Science Advances (2023). DOI:10.1126/sciadv.add5220.

因此,随着机体年龄的增长,神经发生就会明显减少,研究者表示,如今他们已经揭示了一种特殊的代谢机制,即成体机体大脑中的神经干细胞是如何从休眠状态中苏醒并变得活跃起来的。研究者Francesco Petrelli说道,我们发现,细胞中产生能量的细胞器—线粒体主要涉及调节成体神经干细胞的激活水平。

早在11年前研究人员发现的一种名为线粒体丙酮酸转运蛋白(MPC,mitochondrial pyruvate transporter)或许就在这一调节过程中扮演着特殊角色,其激活会影响细胞所使用的代谢选择,而通过知晓能区分激活细胞和休眠细胞的代谢通路,科学家们就能通过修饰细胞中线粒体的代谢来促使休眠的细胞苏醒。

目前生物学家能通过利用化学抑制剂或产生Mpc1基因突变的小鼠来阻断MPC的活性,而利用这些药理学手段和遗传学手段,研究人员就能激活休眠中的神经干细胞从而在成体大脑甚至是老年小鼠的大脑中产生新的神经元;基于本文研究结果,研究者发现,重新定向代谢通路或许就能直接影响成体神经干细胞的活性状态,从而影响新生神经元的数量。

综上,本文研究结果揭示了细胞代谢过程在调节机体神经发生过程中所扮演的关键角色,从长远角度来讲,这些研究结果或有望帮助科学家们开发治疗人类抑郁症或神经退行性疾病等状况的新型潜在疗法。

原始出处:

FRANCESCO PETRELLI,VALENTINA SCANDELLA,SYLVIE MONTESSUIT, et al. Mitochondrial pyruvate metabolism regulates the activation of quiescent adult neural stem cells, Science Advances (2023). DOI: 10.1126/sciadv.add5220

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Science子刊:揭示一部分感染新冠病毒的人长期丧失嗅觉的关键原因! //www.otias-ub.com/archives/1546643.html Thu, 05 Jan 2023 04:02:45 +0000 //www.otias-ub.com/?p=1546643

在一项新的研究中,来自美国杜克大学医学院、哈佛医学院和加州大学圣地亚哥分校的研究人员指出一些人在SARS-CoV-2感染之后未能恢复嗅觉的原因与对嗅觉神经细胞的持续免疫攻击和这些细胞数量的相关下降有关。这一发现为这个困扰着数百万在感染这种病毒之后没有完全恢复嗅觉的人的问题提供了一个重要的见解。相关研究结果发表在20221221日的Science Translational Medicine期刊上,论文标题为Persistent post–COVID-19 smell loss is associated with immune cell infiltration and altered gene expression in olfactory epithelium

在关注嗅觉丧失的同时,这一发现也揭示了其他长期COVID-19症状包括全身疲劳、呼吸急促和脑雾可能也是由类似的生物机制引发的。

论文通讯作者、杜克大学医学院头颈外科系副教授Bradley Goldstein博士说,通常与SARS-CoV-2感染相关的第一个症状是嗅觉丧失。幸运的是,许多在病毒感染急性期嗅觉有改变的人将在接下来的一到两周内恢复嗅觉,但有些人没有。我们需要更好地了解为什么这部分人在感染SARS-CoV2后会持续数月至数年的嗅觉丧失。

在这项新的研究中,这些作者分析了从24例活组织中收集的嗅觉上皮样本,其中包括9名在感染SARS-CoV2之后存在长期气味丧失的患者。

这种基于活组织检查的方法揭示了在嗅觉上皮鼻子中嗅觉神经细胞所在的组织中,参与炎症反应的T细胞广泛浸润。尽管没有检测到SARS-CoV-2水平,这种独特的炎症过程仍然持续。此外,嗅觉神经元的数量减少了,这可能是由于持续的炎症对这种脆弱的组织造成了损伤。Goldstein说,这些发现是惊人的。它几乎类似于鼻子中的一种自身免疫过程。

COVID-19急性后后遗症(post-acute sequelae of COVID-19, PASC)功能减退患者的嗅觉上皮活组织中存在T细胞浸润。图片来自Science Translational Medicine, 2022, doi:10.1126/scitranslmed.add0484

Goldstein说,了解哪些部位受损以及哪些细胞类型参与其中,是开始设计新疗法的关键一步。他说,他们感到鼓舞的是,即使在长期的免疫攻击之后,神经元似乎仍能保持一些修复能力。

Goldstein说,我们希望,调节这些患者鼻子内的异常免疫反应或修复过程,至少可以帮助部分恢复嗅觉。他指出,这方面的研究工作目前正在他的实验室进行。

他说,这些研究结果还可能为其他经历类似炎症过程的长期COVID-19症状的额外研究提供参考。

参考资料:

1. John Finlay et al. Persistent post-COVID-19 smell loss is associated with immune cell infiltration and altered gene expression in olfactory epithelium. Science Translational Medicine, 2022, doi:10.1126/scitranslmed.add0484.

2. Scientists find key reason why loss of smell occurs in long COVID-19

https://medicalxpress.com/news/2022-12-scientists-key-loss-covid-.html

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Science子刊:男性更易患癌的罪魁祸首是雄激素! //www.otias-ub.com/archives/1442788.html Tue, 31 May 2022 04:13:34 +0000 //www.otias-ub.com/?p=1442788

癌症,作为人们心目中排行第一的病魔,已经让很多人到了谈癌色变的地步。据世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)发布数据显示,2020 年全球新发癌症病例高达 1929 万例;而全球癌症死亡病例已达 996 万例,占世界死亡总数的六分之一。不得不说,癌症已经成了 21 世纪人类健康的最大杀手。

但你知道吗?这一凶猛恶疾却重男轻女。据 IARC 统计,2020 年全球新发癌症病例中男性为 1006 万例,女性为 923 万例;全球癌症死亡病例中男性为 553 万例,女性为 443 万例。

那么,到底是什么铸就了患癌男多女少的局面呢?

关于这个问题,长久以来众说纷纭。人们比较容易观察到的是男女在生活方式上的差异。比如说,男性比女性更容易吸烟和大量饮酒;此外,由于体力差异,男性更多的承担了重体力、高暴露的劳动,这些劳动会更多地接触有毒有害化学物质,且重体力劳动又与一些长期慢性感染相关。

另一方面,欧美国家中,男性超重和肥胖的比例也显著超过女性。英国的科学家曾有一项研究估计,如果男性的吸烟、大量饮酒和超重肥胖的比例降低到与女性一致的话,男性的总体癌症发病率可以降低 45%

除此之外,是否还有别的因素影响呢?近期,俄亥俄州立大学癌症研究中心发表在 Science Immunology 题为 Androgen conspires with the CD8+T cell exhaustion program and contributes to sex bias in cancer 的研究表明,男性体内最具代表性的雄激素,竟可能是其对肿瘤(非性别特异性)抵抗力弱的罪魁祸首,它可以促进 CD8+T 细胞耗竭,从而导致肿瘤细胞更快生长。

(图片来源:Science Immunology

人体中的 CD8+T 细胞具有消除恶性细胞的巨大潜力,它们通过识别不同的抗原来杀伤肿瘤细胞,然而,在持续的抗原刺激下,CD8+T 细胞通常会在肿瘤微环境中丧失功能,即 T 细胞耗竭,耗竭的 CD8+T 细胞具有不同程度的功能缺陷。T 细胞耗竭受到多重因素制约,其中,性激素就是一个重要诱因。

首先,为了探索 T 细胞耗竭的性别介导因素,研究人员开展了小鼠模型实验。

雄性哺乳动物 Y 染色体承载着一种可表达睾丸决定因子的 SRY 基因,它的表达可以让男性发育出生殖器官并分泌雄性激素,进一步促进男性第二性征。基于此,研究人员分别构建了野生型的雌性(XX 染色体)和雄性(XY 染色体),以及性别反转的雌性(XY 染色体,敲除 Sry 基因)和雄性(XX 染色体,敲入 Sry 基因)。

令人惊讶的是,不论是野生型雄性还是性别反转后的雄性,基因组中具有 Sry 基因能够产生雄激素的小鼠肿瘤生长都更快。这暗示着 T 细胞耗竭的性别差异可能是由雄激素介导的。

四种基因型小鼠肿瘤生长情况(图片来源:Science Immunology

为验证这一猜想,接下来,研究人员按性别分析了人类和小鼠的癌症样本,果不其然,来自雄性一方的样本中 CD8+ T 细胞展现更多抗肿瘤功能减弱的特征,这些 T 细胞更容易出现耗竭。

小鼠 CD8+ T 细胞功能检测(图片来源:Science Immunology

那么,雄激素是如何影响 CD8+ T 细胞功能的呢?科学家们对其背后的机制产生了浓厚的兴趣。

通过 RNA-seq 分析,研究人员发现一种名为 Tcf7 的转录因子是雄激素介导 T 细胞耗竭的幕后元凶Tcf7 是调控 CD8+ T 细胞活性和功能的关键转录因子,研究发现雄激素受体可以直接调控 Tcf7,从而介导雄激素信号促进 CD8+ T 细胞的功能障碍,加速雄性个体肿瘤生长和肿瘤恶化,从而导致癌症免疫反应中的性别差异。

雄激素受体(AR)调控 Tcf7 转录因子活性(图片来源:Science Immunology

由此可见,上天赋予男同胞们高水平的雄激素竟还是一把双刃剑,在维持男性性征的同时却降低了自身免疫力。这绝不是雄激素助纣为虐的唯一例子,近期一项发表在 PNAS 的研究表明,雄性激素也可能会决定新冠病情的发展。

(图片来源:PNAS

众所周知,新冠病毒的重要宿主因子包括 ACE2TMPRSS2 等。在这项研究中,研究人员分析了去除雄激素条件下小鼠 TMPRSS2ACE2 的表达,结果发现去除雄激素可以显著下调上皮细胞亚群的 ACE2TMPRSS2 表达量,预示着可以减缓新冠病毒的感染。

去除雄激素后 ACE2TMPRSS2 变化(图片来源:PNAS

随后,研究者对雄性激素调控新冠病毒宿主因子进行进一步验证。染色质共沉淀技术证实了 ACE2 TMPRSS2 启动子含有 AR(雄激素受体)结合位点,这也是它们受雄激素信号通路调控的原因。研究者进一步在细胞水平上利用 AR 抑制剂处理,发现加药之后确实会抑制新冠病毒感染;在小鼠模型上也证实了抑制剂会下调小鼠体内 ACE2 TMPRSS2 表达。

小分子抑制剂对关键因子的抑制作用(图片来源:PNAS

这么看来,身强体壮的男性在疾病面前竟成为了弱势群体、易感人群,希望男同胞们在辛苦工作的同时更要劳逸结合、均衡饮食、适量锻炼,给自己和家人一个健康的体魄。

参考资料

[1] Kwon H, Schafer JM, Song NJ, et al. Androgen conspires with the CD8+ T cell exhaustion program and contributes to sex bias in cancer. Sci Immunol. 2022 Apr 14. doi: 10.1126/sciimmunol.abq2630.

[2] Qiao Y, Wang XM, Mannan R, et al. Targeting transcriptional regulation of SARS-CoV-2 entry factors ACE2 and TMPRSS2. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020 Dec 11;118(1):e2021450118. doi: 10.1073/pnas.2021450118.

撰文 | 乐一

编辑 | Swagpp

来源|梅斯医学

来自: 生物谷 

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